Effects of Estrogen and Vitamin D Polymorphisms on Bone Density in Adolescents with Anorexia Nervosa

Bu çalışma THD-2015-5065 proje numarasıyla Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından desteklenmiştir.Inan-Erdogan, I. Effects of estrogen and vitamin D polymorphisms on bone density in adolescents with anorexia nervosa. Hacettepe University Medical Faculty Department of Pediatrics, Thesis in Pediatrics, Ankara, 2017. One of the most serious complications of anorexia nervosa, which is an important cause of physical and physiological morbidity in the adolescent age group, is its effect on bone density. Osteopenia or low bone mineral density (BMD) is the precursor of osteoporosis and it is found in at least one bone area in about fifty percent of anorexia nervosa patients. Since serious bone density deficit can be observed early after the initiation of the disease, determination of the correlation between BMD and genetic polymorphisms in anorexia nervosa cases, can provide an opportunity for early identification of cases under greater risk and also earlier implications of necessary precautions for osteopenia. This study was performed at Hacettepe University İhsan Doğramacı Children Hospital Adolescents Medicine Clinic between April 2015-March 2017. 45 adolescents diagnosed with anorexia nervosa between years 2009-2016, in accordance with the DSM-IV-5 criteria, within the age of 10 to 18 comprised the case group, and 46 age and sex matched healthy adolescents the control group. Vitamin D (VDRBsml ve VDRFokl) and estrogen receptor (ESR1Xbal, ESR1Pvull) polymorphisms were studied for each group. BMD values of the case group were classified as low and normal, and polymprphisms were compared between these two groups. No statistically significant result could be found between polymorphisms and femur and lumbal bone density (g/cm2) and Z scores in the anorexia nervosa group. However, in female patients, a positive effect of bb genotype of VDRBsmI polymorphism on femur Z scores (p=0,103) and Ff genotype of VDRFokI polymorphism on vertebra Z scores (p=0,097) was observed. Similarly, in female patients, the existence of bb genotype of VDRBsmI polymorphism was found to have a positive effect on femur bone density when measured in terms of g/cm2 although it could not be shown statistically, (p=0.073). Different than the analysis performed with Z score, a positive effect of Ff genotype of VDRFokI polymorphism could not be found on the vertebra bone density on female patients. However, in male patients, a positive effect of Ff genotype on vertebra bone density in terms of g/cm2 was observed (p=0.061). The effects of body mass index (BMI), duration of disease and amenorrhea on BMD were studied and an opposite relation between vertebra BMD and duration of illness and amenorrhea, and a positive relation between femur BMD and BMI was found to be statistically significant in female cases. In conclusion, vitamin D receptor gene polimorphisms BsmI bb genotype have positive effects on femur bone density, whereas FokI Fff genotype have positive effects on vertebra bone density. Statistically significant results of the effect of polymorphisms may be obtained when a larger case group is involved.TEŞEKKÜR ÖZET ABSTRACT İÇİNDEKİLER SİMGELER ve KISALTMALAR TABLOLAR 1. GİRİŞ ve AMAÇ 2.GENEL BİLGİLER 2.1. Yeme Bozuklukları 2.1.1. Yeme Bozuklukları Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri 2.1.2. Epidemiyoloji 2.1.3. Etiyoloji 2.1.3.1. Genetik 2.1.3.2. Nörobiyolojik Faktörler 2.1.3.3. Çevresel Faktörler 2.1.3.4. Psikolojik Faktörler 2.1.4. Klinik Değerlendirme 2.1.4.1. Öykü 2.1.4.2. Fizik Muayene 2.1.4.3. Laboratuvar Tetkikleri 2.1.5. Klinik Seyir 2.1.6. Ayırıcı Tanı 2.1.7. Yeme Bozuklukları Tedavisi 2.1.8. Tıbbi Komplikasyonlar 2.1.8.1. Akut Komplikasyonlar 2.1.8.2. Kronik Komplikasyonlar 2.2. Anoreksiya Nervoza ve Kemik 2.2.1. Puberte Döneminde Kemik Olgunlaşması 2.2.1.1. BH ve IGF-I 2.2.1.2. Seks Steroidleri 2.2.1.3. Tiroid Hormonları 2.2.1.4. Büyüme Faktörleri 2.2.1.5. Çevresel Faktörler 2.2.2. Anoreksiya Nervozada Kemik Sağlığını Etkileyen Faktörler 2.2.2.1. BH/IGF-1 Aksı 2.2.2.2. Hipotalamik-Pitüiter-adrenal Aksı 2.2.2.3. Adipokinler ve İştah Düzenleyici Hormonlar 2.2.2.4. Hipotalamik-Pitüiter-Gonadotropin Aksı 2.2.2.5. Diğer Faktörler 2.2.3. Anoreksiya Nervozada Kemik Sağlığına Yönelik Tedaviler 2.3. Gen Polimorfizmleri 2.3.1. Östrojen Reseptör Gen Polimorfizmi 2.3.2. Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi 2.3.3. Anoreksiya Nervoza Hastalarında KMD-Polimorfizm İlişkisi 2.4. Çocuk ve Ergenlerde Kemik Yoğunluğunun Değerlendirilmesi 3. BİREYLER VE YÖNTEM 3.1. Vaka ve Kontrol Grubu 3.2. Yöntem 3.3. Gen Polimorfizmlerinin çalışılması 3.3.1. DNA Eldesi ve PZR 3.3.2. Genotiplendirme 3.3.2.1. ESR1Xbal (rs9340799) 3.3.2.2. ESR1Pvull (rs2234693) 3.3.2.3. VDRBsmfI (rs1544410) 3.3.2.4. VDRFokI (rs2228570) 3.4. Verilerin İstatistiksel Değerlendirmesi 4. BULGULAR 4.1. Grupların Genel Özellikleri 4.2. Grupların KMD Değerleri ve Gen Polimorfizmleri ile İlişkisi 4.3. Amenore Süresi, Hastalık Süresi, BKİ ve T3 Düzeyleri ile KMD ilişkisi 5. TARTIŞMA 6. SONUÇ VE ÖNERİLER KAYNAKLARInan-Erdogan, I. Ergen anoreksiya nervosa vakalarında kemik mineral yoğunluğunun belirlenmesinde östrojen ve vitamin D reseptör gen polimorfizminin rolü. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Ankara, 2017. Ergen yaş grubunda önemli fiziksel ve psikolojik morbidite nedeni olan anoreksiya nevrozanın en önemli komplikasyonlardan biri kemik yoğunluğu üzerindeki etkisidir. Osteopeni veya azalmış kemik mineral dansitesi (KMD) osteoporozun öncülüdür ve hastaların % 50’sinde en az bir alanda görülmektedir. Hastalığın başlangıcından kısa bir süre sonra önemli düzeyde kemik yoğunluğu defisiti görülebildiğinden anoreksiya nervoza vakalarında KMD ile genetik polimorfizm ilişkisinin saptanması, risk altındaki grubun daha erken dönemde tespitine ve osteopeniye yönelik önlemlerin daha erken alınmasına imkan sağlayabilir. Bu çalışma, Nisan 2015 - Mart 2017 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Ergen Sağlığı Bilim Dalı’nda yapılmıştır. Çalışmaya 2009-2016 yılları arasında DSM-IV-5 kriterlerine göre anoreksiya nevroza tanısı almış 10 ile 18 yaşlar arasındaki 45 ergen ve 46 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Her iki grubun vitamin D (VDRBsml ve VDRFokl) ve östrojen reseptör (ESR1Xbal, ESR1Pvull) polimorfizmleri çalışılmıştır. Vaka grubunun tanı anında ölçülen KMD değerleri düşük ve normal olarak sınıflandırılmış ve bu iki grupta vitamin D ve östrojen gen reseptör polimorfizmleri karşılaştırılmış, polimorfizmler ile femur ve vertebra kemik yoğunlukları (g/cm2) ve Z skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunamamıştır (p>0.05). Ancak istatistiksel olarak gösterilemese de kız vakalarda VDRBsmI polimorfizminin bb genotipinin femur KMD skorları üzerinde (p=0,103), VDRFokI polimorfizminin Ff genotipinin lumbal KMD skorları üzerinde olumlu etkisi gözlenmiştir (p=0,097). Benzer şekilde istatistiksel olarak gösterilememekle birlikte kız anoreksiya nevroza hastalarında VDRBsmI polimorfizminin bb genotipi varlığının g/cm2 cinsinden femur kemik yoğunluğu üzerinde olumlu etki gösterdiği saptanmıştır (p=0.073). Z skoru ile yapılan değerlendirmeden farklı olarak kız hastalarda VDRFokI polimorfizminin KMD üzerine olumlu etkisi saptanmamış ancak erkek anoreksiya nevroza hastalarında vertebra kemik yoğunluğu ortalamaları üzerinde Ff genotipinin olumlu etkisi gözlenmiştir (p=0.06). Anoreksiya nervosa grubunda beden kitle indeksi (BKİ), hastalık süresi ve amenore varlığı ve süresinin kemik yoğunluğuna olan etkisi de incelenmiş, kız ergenlerde vertebra KMD değerleri ile amenore süresi ve hastalık süresi arasında ters yönlü, femur KMD değerleri ile BKİ arasında aynı yönlü istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır. Sonuç olarak çalışmamızda vitamin D reseptör polimorfizmleri olan BsmI bb genotipinin femur, FokI Ff genotipinin vertebra kemik yoğunluğu üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir. Bu veriler, daha geniş vaka gruplarında polimorfizm çalışmaları yapılmasıyla istatistiksel olarak anlamlı sonuçların elde edilmesi mümkün olacağını göstermektedir