Hipotalamik Obezite ile Obstrüktif Uyku Apnesi İlişkisi

Hypothalamus is an important regulator of sleep onset, sleep maintenance and wakefulness. Hypothalamic damage can be complicated by sleep dysregulation in addition to metabolic abnormalities including hypothalamic obesity, dyslipidemia and increased insulin resistance. Given the disturbances in hypothalamic damage, frequency of sleep apnea in hypothalamic obese patients can be more than exogenous obese subjects. We hypothesized that hypothalamic obese patients would be more prone to obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) in comparison to exogenous obese subjects. Thus, we aim to compare frequency and severity of obstructive sleep apnea (OSA) with hypothalamic and exogenous obesity in children. Prospective, cross sectional study consisted of 14 hypothalamic obese children in study group and 30 exogenous obese children in control group was done in patients visiting Hacettepe University Ihsan Dogramaci Children’s Hospital Pediatric Endocrinology Clinic from January 2017 to December 2017 and firstly accepting to participate the study. Patients’ age were 14,58 ± 4,44 (6,1 – 18,6) in hypothalamic obesity group and13,08 ± 3,16 (6,6 – 17,1) in exogenous obesity group. Distributions of age and sex were similar within two groups. There were 10 craniopharyngiomas, 2 suprasellar non-glial tumors, 1 septo-optic dyslasia and 1 patient with damaged hypothalamus and hydrocephalus due to sequela of meningoencephalitis in hypothalamic obesity group. All of the craniopharyngioma patients were operated at least once and all of them had multiple hypophyseal hormone deficiency. Body mass indexes (BMI) and BMI z scores were founded higher in exogenous obesity group than hypothalamic obesity group. No differences was detected in hypertension, dyslipidemia, levels of fasting blood glucose, insulin, ratios of fasting blood glucose to insulin, hsCRP, TNFα, Mallampati scores and scoring of sleepiness between two groups. There were no correlation of degree of obstructive sleep apnea with hypertension, insulin resistance, dyslipidemia or levels of inflammatory markers. The apnea-hypopnea indexes (AHI) of hypothalamic obesity group were found higher than AHI of exogenous obesity group in full-night polysomnography. After adjusting for age, sex and BMI z score; the odss of OSA increased 4,4 fold for hypothalamic obese subjects in multivariant analysis. As a result, risk of OSA is found significantly increased in hypothalamic obesity group than exogenous obesity group. Therefore performing of polysomnography is suggested to all of the obese craniopharyngioma patients even without a complaint of sleepiness. This study of thesis is financially supported by Hacettepe University Scientific Research Projects Coordination Unit (project code of THD-2017-13930) within ‘‘Rapid Support’’.Hacettepe Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından THD-2017-13930 proje koduyla ile desteklenmiştir.Sayfa İç Kapak ii Teşekkür iii Özet iv Abstract vi İçindekiler viii Kısaltmalar xi Şekilleri Dizini xiv Tablolar Dizini xiv 1. Giriş ve Amaç 1 2. Genel Bilgiler 3 2.1. Uyku ve Uykuda Solunum Bozuklukları 3 2.1.1. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu 4 2.1.1.1. Patofizyoloji 4 2.1.1.2. Etiyoloji 7 2.1.1.3. Fizyolojik Sonuçlar 7 2.1.1.4. Klinik Sonuçlar 8 2.1.1.4.1. Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkileri 8 2.1.1.4.2. Bilişsel ve Davranışsal Etkileri 10 2.1.1.4.3. Metabolik Etkileri 11 2.1.1.5. Tanı 12 2.1.1.5.1. Öykü ve Fizik Muayene 12 2.1.1.5.2. Polisomnografi 14 2.1.1.5.3. Poligrafi 16 2.1.1.5.4. Tüm gece nabız oksimetre takibi 17 2.1.1.5.5. Klinik skorlamalar ve anket formları 17 2.1.1.5.6. Görüntüleme yöntemleri 17 2.1.1.6. Tedavi 18 2.2. Obezite 19 2.2.1. Epidemiyoloji 19 2.2.2. Etiyoloji 20 2.2.2.1. Ekzojen Obezite 21 2.2.2.2. Endojen Obezite 21 2.3. Obezite ile Obstrüktif Uyku Apne Sendromu’nun İlişkisi 22 2.3.1. Etiyoloji 22 2.3.1.1. Anatomik nedenler 22 2.3.1.2. Sistemik inflmasyon 23 2.3.1.3. Klinik Sonuçlar 23 2.4. Enerji Metabolizmasının Santral Kontrolü 25 2.4.1. Enerji Dengesinin Hipotalamik Düzenlenmesi ve Hipotalamik Obezite 26 2.4.2. Hipotalamik Obezite Patofizyolojisi 28 2.4.3. Hipotalamik Obezite Etiyolojisi 29 2.4.4. Kraniyofarenjioma 30 3. Gereç ve Yöntem 35 3.1. Kontrol Grubu 35 3.2. Çalışma Grubu 35 3.3. Çalışma Verileri 36 3.4. Çalışma Kaynakları 36 3.5. İstatistiksel Yöntemler 39 4. Bulgular 41 5. Tartışma 51 6. Sonuçlar ve Öneriler 62 7. Kaynaklar 64 EK.1. Veliye Yönelik Aydınlatılmış Onam Formu 81 Ek.2. Çocuk Rıza Formu 84Hipotalamus uykunun başlatılması, sürdürülmesi ve uyanıklık döneminde önemli bir düzenleyicidir. Hipotalamik hasarlanmalarda uyku regülasyonunda bozukluğun yanında hipotalamik obezite, dislipidemi ve insülin direnci gibi metabolik anormallikler görülebilmektedir. Hipotalamik hasarda görülebilen bu bozukluklar nedeniyle hipotalamik obezite hastalarında uyku apnesi sıklığının, ekzojen obezite hastalarına göre daha fazla olması beklenebilir. Hipotalamik obez hastaların ekzojen obez hastalarla karşılaştırıldığında obstrüktif uyku apnesi sendromu (OUAS)’na daha yatkın oldukları hipotezinden yola çıkarak; hipotalamik ve ekzojen obezitesi olan çocuklarda OUA sıklık ve şiddetinin karşılaştırılmasını amaçladık. Hipotalamik ve ekzojen obezitesi olan çocukların obstrüktif uyku apnesi sıklık ve şiddetinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Ocak 2017 ile Aralık 2017 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Çocuk Endokrinolojisi Polikliniği’ne başvuran, çalışmaya katılmayı kabul eden ilk 30 ekzojen obez çocuğun kontrol grubunu ve 14 hipotalamik obez çocuğun çalışma grubunu oluşturduğu prospektif, kesitsel bir çalışma yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 14 hipotalamik obez çocuk hasta grubunu, 30 ekzojen obez çocuk ise kontrol grubunu oluşturmuştur. Hipotalamik obezite grubundaki hastaların yaşı 14,58 ± 4,44 (6,1 – 18,6) ve ekzojen obezite grubundaki hastaların yaşı 13,08 ± 3,16 (6,6 – 17,1) dir. İki grubun yaş ve cinsiyet dağılımı benzer bulunmuştur. Hipotalamik obezite grubunda; 10 kraniyofarenjioma, 2 suprasellar non-glial tümör, 1 septo-optik displazi, 1 meningoensefalit sekeli, hipotalamik hasarlanma ve hidrosefalisi olan hasta bulunmaktadır. Kraniyofarenjioma hastalarının hepsi en az bir kez cerrahi geçirmiştir ve hepsinde çoklu hipofizer hormon eksikliği mevcuttur. Ekzojen obezite grubunun VKİ ve VKİ z skoru hipotalamik obezite grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Gruplar arasında hipertansiyon varlığı, açlık glukoz, insülin düzeyleri ve oranları, dislipidemi varlığı, hsCRP ve TNFα düzeyleri, Mallampati skorları, uykululuk skorlamaları arasında fark saptanmamıştır. OUAS derecesiyle hipertansiyon, insülin direnci, dislipidemi varlığı ve inflamasyon belirteçleri arasında ilişki saptanmamıştır. Tüm gece yapılan polisomnografide hipotalamik obezite grubunda, ekzojen obezite grubuna göre AHİ daha yüksek bulunmuştur. Multivaryant analizde yaş, cinsiyet ve VKİ z skoru arındırıldıktan sonra hipotalamik obezitede OUA’nın odds oranı 4,4 kat artmış bulunmuştur. Sonuç olarak hipotalamik obezite grubunda OUAS riski, ekzojen obezite grubuna göre belirgin olarak artmış bulunmuştur. Bu nedenle uykululuk şikâyeti olmasa bile tüm obez kraniyofarenjioma hastalarına rutin olarak polisomnografi yapılması önerilmektedir. Tez çalışması Hacettepe Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından THD-2017-13930 proje koduyla ile ‘‘Hızlı Destek’’ kapsamında desteklenmiştir