Süt Çocukluğu Döneminde Kolestaz Nedeni İle Karaciğer Biyopsisi Yapılan Vakaların Klinik-Patolojik Olarak Retrospektif Değerlendirilmesi

DOKUZBOY S.R. Clinic-pathologic retrospective evaluation of children submitted to liver biopsy for cholestasis of intrahepatic origin. Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Pediatrics. Ankara, 2018 Jaundice is an important sign of acute and chronic liver diseases in children and neonates. Once cholestatic jaundice comes to clinical attention, the initial approach aims to distinguish the diagnosis between intrahepatic causes and extrahepatic, as the latter requires precocious surgical intervention. While the spectrum of aetiologies is broad, clinical manifestations have challenging overlaps. We performed a retrospective review of the hospital records of 111 children (69 boys, 42 girls) less than 2 years of age when jaundice first noticed and who have jaundice of intrahepatic origin and submitted to liver biopsy. Variables including age at when jaundice was noticed, age at presentation, perinatal risk factors, family history of liver disease, parental consanguinity, liver biopsy findings and laboratory values at the first visit were recorded and assessed for possible prediction for prognosis. There were 24 (%21,6) patients in idiopatic neonatal hepatitis, 37 (%33,3) in progresif familial intrahepatic cholestasis (PFIC), 5 (%4,5) in sclerosing cholangitis, 8 (%7,2) in Alagille syndrome/nonsyndromic bile duct paucity, 20 (%18,0) in metabolic disorders and 17 (%15,3) were classified as other diseases. Itching for initial complaint was most common in patients with PFIC and Alagille/nonsyndromic intrahepatic bile duct paucity and abdominal distention was in metabolic disorders. A family history of affected members was more common in PFIC group and parental consanguinity was more common in the metabolic and PFIC groups. For the physical examination findings, ascites was more prominent in metabolic disorders group and cardiac and vertebral defects were in Alagille syndrome. There were no significant differences in relation to age, gender, jaundice, hepatomegaly, splenomegaly, acholia, AST, ALT, ALP, DB and albumin between groups but a significant difference in INR reflected impaired coagulation of patients of the metabolic disease group. The prognosis was found to be poor for male patients and children who have lower albumin levels at presentation and whose liver pathology showed more severe lobular inflammation. Portal inflammation and fibrosis were also more severe in the poor prognostic group but this didn't reach statistical significance. In conclusion; diagnosis of intrahepatic cholestatic diseases is often difficult due to no single clinical feature or laboratory parameter have been found to show sufficient sensitivity and specificity. A detailed algorithmic approach facilitates early etiological diagnosis by careful clinical and laboratory evaluation combined with liver biopsy findings.TEŞEKKÜR İİİ ÖZET İV ABSTRACT V İÇİNDEKİLER Vİ SİMGELER VE KISALTMALAR İX ŞEKİLLER VE RESİMLER………………………………………………....…XIII TABLOLAR XV 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. TANIM VE EPİDEMİYOLOJİ 3 2.2. SAFRA OLUŞUMU VE KOLESTAZ MEKANİZMASI 3 2.2.1. Safra Salgılanmasının Anatomik Belirleyicileri 4 2.2.2. Safranın Bileşenleri 8 2.2.3 Safra Oluşumu Mekanizmaları 10 Safra Tuzu Bağımlı Safra Oluşumu (BSDF), Safra Tuzu Bağımsız Safra Oluşumu (BSIF) ve Kanaliküler Safra Oluşumu 10 Suyun Safraya Girişi 12 2.2.4 Safra Oluşumunun Hücresel ve Moleküler Belirleyicileri 12 Hepatosit 13 Faz 0: Oragnik Bileşiklerin Bazolateral Membrandan Hepatosit İçine Alınması 16 Faz 2: Safra asidi ve organik bileşenlerin transselüler taşınımı ve metabolizması 17 Faz 3: Kanaliküler membran taşıyıcıları 18 Faz 3: Bazolateral membran taşıyıcıları 22 Kolanjiyositler 22 2.3. YENİDOĞAN VE SÜT ÇOCUĞUNDA KOLESTAZIN AYIRICI TANISI 24 2.4. YENİDOĞAN VE SÜT ÇOCUĞUNDA KOLESTAZIN HEPATOSELÜLER NEDENLERİ 27 2.4.1 Enfeksiyöz Nedenler 27 2.4.2. Metabolik Hastalıklar 28 Galaktozemi 28 Tirozinemi 28 Lipit metabolizması bozuklukları 29 Safra asit metabolizması bozuklukları 29 Mitokondriyal hastalıklar 29 Sitrin defekti 30 Alfa-1 antitripsin eksikliği 30 2.4.3. Genetik Hastalıklar 31 Alagille Sendromu 31 ARC Sendromu 32 Progresif Familyal İntrahepatik Kolestaz Sendromları 32 2.4.4. Sklerozan Kolanjit 38 2.4.5. Konjenital Hepatik Fibrozis 39 2.4.6. Gestasyonel Alloimmun Karaciğer Hastalığı (Neonatal Hemokromatozis) 39 2.4.7. Endokrin Nedenler 40 2.4.8. Hepatotoksik Nedenler 41 2.4.9. İdiopatik Neonatal Hepatit 41 2.5. KOLESTAZLI HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ 41 2.5.1. Öykü ve Fizik Muayene 44 2.5.2. Laboratuvar İncelemeleri 45 Biyokimyasal İncelemeler 45 Ultrasonografi (US) 45 Sintigrafi 46 Manyetik Rezonans Kolanjiopankreatografi (MRCP) 46 Endoskopik Retrograd Kolanjiopankreatografi 46 Duodenal Aspirat 46 Karaciğer Biyopsisi 47 2.6. KOLESTAZLI HASTANIN TEDAVİSİ 48 2.6.1. Kaşıntının Tedavisi 48 Ursodeoksikolik asit 48 Absorbe edilmeyen iyon değiştirici reçineler 49 Rifampisin 49 Opioid antagonsitleri 49 Antihistaminikler 50 Ondansetron 50 Diğer tedaviler 50 Bilier Drenaj Prosedürleri 50 2.6.2. Beslenme 51 2.6.3. Komplikasyonların tedavisi 51 2.6.4. Karaciğer Transplantasyonu 51 2.6.5. Gelecekteki Tedaviler 52 3. HASTALAR VE YÖNTEM 53 4. BULGULAR 56 4.1. TANI GRUPLARINA GÖRE HASTALARIN DEĞERLENDİRİLMESİ 62 4.2. BİYOPSİ BULGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 81 4.3. İZLEM 89 5. TARTIŞMA 95 6. SONUÇLAR 113 7. KAYNAKLAR 116DOKUZBOY S.R. Süt çocukluğu döneminde kolestaz nedeni ile karaciğer biyopsisi yapılan vakaların klinik-patolojik olarak retrospektif değerlendirilmesi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara, 2018. Kolestatik sarılık hangi yaşta görülürse görülsün acil tanısal araştırmanın yapılmasını gerektiren ciddi bir durumdur. Kolestaz ile başvuran bir hastada intrahepatik ve ekstrahepatik nedenlerin birbirinden ayırt edilmesi ve kolestaza yol açan patolojinin belirlenmesi, hastaların klinik ve laboratuvar bulgularının benzer özellikler göstermesi ve nonspesifik olması nedeni ile oldukça güç olmaktadır. Çalışmamızda ilk iki yaşta intrahepatik nedenli kolestazı mevcut olan ve karaciğer biyopsisi yapılan %62,2’si erkek (69 kişi) %37,8’i kız (42 kişi) olmak üzere toplam 111 hastanın başvuru yakınmaları, fizik muayene bulguları, laboratuvar tetkikleri, karaciğer biyopsisi bulguları incelendi ve klinik seyirlerine etki edebilecek faktörler araştırıldı. Hastaların 24’ü (%21,6) idiopatik neonatal hepatit, 37’si (%33,3) progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), 5’i (%4,5) sklerozan kolanjit, 20’si (%18,0) metabolik hastalık, 8’i (%7,2) Alagille sendromu/nonsendromik safra yolu azlığı, 17 si (%15,3) diğer hastalıklar grubunda yer aldı. Kaşıntı şikayetine en sık PFIC grubu ve Alagille sendromu/nonsendromik safra yolu azlığı grubunda, karın şişliği şikayetine en sık metabolik hastalık grubunda, anne baba arasında akrabalığa metabolik hastalık grubu ve PFIC grubunda, ailede sarılıklı birey öyküsüne en sık PFIC grubunda, asite en sık metabolik hastalık grubunda, kardiyak anomali ve vertebra anomalilerine en sık Alagille sendromu hastalarında rastlandı. PFIC grubunda GGT’nin düşük olması ve metabolik hastalık grubunda INR’nin daha uzun olması laboratuvar incelemelerindeki farklılıklar olarak tespit edildi. Kötü prognozlu grupta erkeklerin daha sık olduğu, albümin değerinin daha düşük olduğu ve histolojik incelemede lobuler inflamasyonun daha şiddetli olduğu tespit edildi. Yine kötü prognozlu grupta portal inflamasyon daha yoğun ve fibrozis daha ileri evrede bulundu ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değere ulaşmadı. Sonuç olarak intrahepatik kolestazda etyolojik nedenlerin büyük farklılık göstermesine rağmen klinik bulgularının büyük benzerlikler gösterdiği; kesin tanıya yönlendirecek sensitivitesi ve spesifitesi yeterli derecede yüksek tek bir inceleme metodu olmadığı görülmüştür. Bu nedenle doğru tanıya ulaşma şansını artırmak için kolestazlı hastada kapsamlı ve sistematik bir yaklaşım düzenlenmeli, klinik ve laboratuvar incelemelerden elde edilen veriler biyopsi bulguları ile birleştirilmelidir