Influence of birth weight on the risk and clinical presentation of schizophrenia

Pre- and perinatal environmental factors have been associated with increased schizophrenia risk, particularly in combination with genetic liability. Both low and high birth weight have been associated with an increased risk of autism spectrum disorders and schizophrenia. The interaction of specific schizophrenia susceptibility genes and specified pre- and perinatal environmental factors have recently been described in relation to augmented schizophrenia risk. In this thesis, the relationship between birth weight and schizophrenia risk was investigated as part of a large Finnish schizophrenia family study sample based on the Genetic Epidemiology and Molecular Genetics of Schizophrenia in Finland study, in which genetic susceptibility for schizophrenia is known to be elevated relative to the general population (Study I). The study sample consisted of two subsamples having at least one sibling with a diagnosis of schizophrenia. The associations between birth weight and symptom severity of schizophrenia and psychotic disorders (Study II) and cognitive functioning in schizophrenia (Study III) were also characterized. A gene-environment interaction, focusing on birth weight and specific genes from the DISC1 network (Study IV), which had previously been found to be associated with increased schizophrenia risk in the same cohort, was also investigated in relation to schizophrenia risk. A 1.68-fold increase in schizophrenia risk was observed in subjects presenting with a high birth weight (>4000 g) relative to subjects with an intermediate birth weight of 3000-4000 g (Study I). In particular, schizophrenia risk was elevated among high birth weight individuals in combination with specific variants of the NDE1 gene (Study IV). Both low and high birth weight were found to be associated with increased severity of disorganized and negative symptom dimensions, whereas birth weight was not associated with symptoms of reality distortion (Study II). Both low and high birth weight, compared with the intermediate birth weight range, were associated with a slight decrease in cognitive performance among both subjects with schizophrenia and their unaffected first-degree relatives (Study III). The observations in the thesis corroborate existing findings describing an association between high birth weight and increased schizophrenia risk. An association between low birth weight and increased schizophrenia risk, a finding widely documented in the literature, was not seen here. Birth weight was found to influence both symptom severity and cognitive performance in schizophrenia. The findings also suggest that the functions of NDE1 during the early stages of neurodevelopment are vulnerable to the influence of pre- and perinatal environmental factors associated with high birth weight, with the propensity to augment subsequent schizophrenia susceptibility among offspring. The mechanisms underlying the association between high birth weight and schizophrenia risk are speculative, but may involve factors such as pre- or perinatal hypoxia, maternal metabolic and immunological mechanisms during pregnancy.Graviditets- och förlossningsfaktorer påverkar vår predisposition för schizofreni, framför allt i kombination med ett ärftligt anlag för sjukdomen. I denna doktorsavhandling undersöks sambandet mellan födelsevikten och risken för att utveckla schizofreni samt schizofrenisjukdomens kliniska symtombild i finländska familjer med ett känt anlag för schizofreni. Avhandlingen undersöker även hur DISC1-genvarianter, som deltar i utvecklingen av det centrala nervsystemet, tillsammans med födelsevikten påverkar predispositionen för schizofreni. Doktorsavhandlingen är en del av forskningsprojektet Genetisk epidemiologi och molekylärgenetisk bakgrund vid allvarliga psykiska störningar i regi av Institutet för hälsa och välfärd. Undersökningen påvisade förhöjd predisposition för schizofreni hos individer med hög födelsevikt (> 4000 g). Dessutom upptäcktes ett samband mellan hög och låg födelsevikt å ena sidan och svårare symtombild och en lägre kognitiv kapacitet å andra sidan, i jämförelse med normal födelsevikt. Förhöjd predisposition för schizofreni förelåg framför allt hos individer med vissa NDE1-genvarianter av DISC1-gentypen och hög födelsevikt. Födelsevikten anses avspegla graviditets- och förlossningsmiljöns inverkan på det växande fostret. Dessa forskningsrön stödjer uppfattningen om att födelsevikten har ett samband med utvecklingen av det centrala nervsystemet och med en förhöjd disposition för schizofreni samt bl.a. att NDE1-genen påverkas av graviditets- och förlossningsfaktorer. Även om denna avhandling inte undersökte de direkta förklaringarna bakom dessa observationer är det känt att födelsevikten har ett samband med metabola och immunologiska faktorer hos modern under graviditeten samt med syrebrist hos barnet i samband med förlossning. Detta är så vitt det är känt den mest omfattande undersökningen av sambanden mellan födelsevikten och en genetisk predisposition för schizofreni och det är en ny upptäckt att samspelet mellan graviditets- och förlossningsfaktorer och genen som deltar i utvecklingen av det centrala nervsystemet innebär en förhöjd predisposition för schizofreni. Dessa resultat bidrar till en ökad förståelse av schizofrenisjukdomens långsiktiga natur och utveckling där predisponerande biologiska faktorer för schizofreni aktiveras i ett mycket tidigt utvecklingsstadium. Dessa forskningsrön väcker frågor om huruvida graviditets- och förlossningsfaktorer bör uppmärksammas mer som en del av utvecklingen av mödra- och barnrådgivningsverksamheten för psykiatriska riskgrupper. Genetisk forskning kommer i framtiden att bidra med ökad kunskap om biologiska riskfaktorer för psykiatriska sjukdomar samtidigt som forskningen erbjuder utökade möjligheter för att undersöka sambanden mellan de genetiska och miljömässiga faktorer som ger upphov till psykiatriska sjukdomar