Neurocognitive impairments and prefrontal brain functioning in individuals at risk for schizophrenia and bipolar disorder: a first step in search for potential biomarkers

Early recognition of schizophrenia and bipolar disorder has been a popular and important research topic in the last years. Even though the early symptoms of these disorders may emerge in adolescence, the disorders themselves usually remain un- or misdiagnosed for up to several years. Research has shown that this delay in treatment or a wrong treatment all together may have a negative impact on the course of a disorder. Therefore, several early recognition programs aim at identifying individuals at risk for schizophrenia and bipolar disorder before the disorders become fully manifest. The early recognition programs are mostly based on assessment of various constellations of psychopathological symptoms. However, many of these symptoms, as well as other risk factors, are simultaneously predictive for many psychiatric disorders, making the early recognition processes difficult. Therefore, objectively measureable biological markers indicating the presence, absence or stage of a disorder are being searched for. Despite the intense research, no biomarker with sufficient sensitivity and specificity has been found until now. The aim of this dissertation was to investigate the frontal brain functioning in the individuals at risk for schizophrenia and bipolar disorder and through that contribute to the early recognition research. The data used in this dissertation were gathered within the framework of the Zurich Program for Sustainable Development of Mental Health Services (Zürcher Impulsprogramm zur nachhaltigen Entwicklung der Psychiatrie, ZInEP), subprojects 2 and 6. Subproject 2 (Early Recognition) aimed to identify individuals at risk for schizophrenia and bipolar disorder. Additionally to psychopathology assessment, neuropsychological testing has been conducted to find cognitive dysfunctions in the at-risk individuals. Subproject 6 aimed to identify neurophysiological abnormalities, which can be used as potential biomarkers for the at-risk state of schizophrenia and bipolar disorder. The studies presented in this work used the functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) to measure the brain activation during two neuropsychological tasks. This method is particularly fitting for the early recognition research because it is relatively insensitive to movement and it is well suited for restless participants who may have problems during long monotonous studies. Furthermore, it is inexpensive and easy to apply, which could facilitate investigating large study populations as well as transition to the clinical practice in the future. The prefrontal cortex (PFC) has been chosen as the region of interest in both studies presented here. Previous research has reported cognitive deficits as well as related deficits in PFC functioning in manifest schizophrenia and bipolar patients. Study 1 assessed emotional interference measured by the emotional Stroop task, whereas Study 2 used a well-established semantic and phonemic verbal fluency task (VFT). Both of these studies showed decreased performance and alteration in the PFC activation in the at-risk individuals compared to the healthy controls. The results of emotional Stoop task showed decreased performance and PFC activation in the individuals at risk for schizophrenia compared to the healthy controls. Furthermore, groups at risk for schizophrenia and bipolar disorder showed decreased activation in the frontotemporal cortex (FTC), which points to general deficits in processing of written language. During VFT, only the individuals at risk for schizophrenia showed decreased performance and decreased PFC activation compared to the healthy controls, which points to possibly deficient word retrieval strategies in individuals at risk for schizophrenia. Unexpectedly, individuals at risk for bipolar disorder showed increased PFC activation, which was significantly higher compared to participants at risk for schizophrenia. These results indicate neurophysiological differences in word retrieval between the two at-risk groups. There is still a very long way to go until reliable biomarkers for early recognition of schizophrenia and bipolar disorder will be established. Even promising candidates do not show sufficient specificity, selectivity and predictive validity to be applied in clinical diagnostics. Therefore, large-scale longitudinal studies are needed. The studies presented in this dissertation showed that individuals at risk for schizophrenia and bipolar disorder differ in performance and frontal brain functioning not only from the healthy controls but also between each other. Nevertheless, these results are only preliminary. In the next steps it is essential to investigate whether the PFC activation during emotional Stroop and VFT is stable over time or changes with the progression to manifest disorders. Moreover, predictive validity of these activation abnormalities has to be assessed as individuals progress to manifest disorders. Zusammenfassung Die Früherkennung von Schizophrenie und bipolaren Störungen wurde in den letzten Jahren zu einem verbreiteten und wichtigen Forschungsthema. Obwohl die ersten Symptome dieser beiden Störungen schon in der Adoleszenz auftreten können, werden die Störungen selbst während der ersten Jahre danach häufig falsch oder gar nicht diagnostiziert. Es wurde gezeigt, dass eine Behandlungsverzögerung oder eine falsche Behandlung einen negativen Einfluss auf den Verlauf der Störung haben können. Aus diesem Grund versuchen einige Früherkennungsprogramme, die Risikoindividuen zu identifizieren, bevor die Störungen manifest werden. Diese Programme basieren meistens auf der Beurteilung von verschiedenen psychopathologischen Symptomkonstellationen. Diese Symptome und andere Risikofaktoren sagen allerdings auch andere psychische Störungen vorher, was die Früherkennungsdiagnostik schwierig macht. Daher werden objektiv messbare biologische Marker gesucht, welche die Präsenz, die Absenz oder den Zustand einer Störung zeigen. Trotz intensiver Forschung wurden bisher keine Biomarker gefunden, welche genügend Sensitivität und Spezifizität aufweisen. Das Ziel dieser Dissertation war es, die frontale Hirnfunktionen in Individuen mit Risiko für Schizophrenie oder bipolare Störung zu untersuchen und dadurch zur Früherkennungsforschung beizutragen. Die in dieser Dissertation verwendeten Daten wurden im Rahmen des Zürcher Impulsprogramms zur nachhaltigen Entwicklung der Psychiatrie (ZInEP), Teilprojekte 2 und 6, erhoben. Ziel des Teilprojekts 2 (Früherkennung) war es, Personen mit Risiko zu identifizieren, Schizophrenie oder eine bipolare Störung zu entwickeln. Zusätzlich zur psychopathologischen Diagnostik wurden neuropsychologische Tests durchgeführt um kognitive Auffälligkeiten der Risikopersonen zu finden. Ziel des Teilprojekts 6 war es, bei Risikopersonen neurophysiologische Auffälligkeiten den Risikopersonen zu identifizieren, welche als potenzielle Biomarker verwendet werden können. Die in diesem Werk präsentierten Studien nutzen die funktionale nah-infrarot Spektroskopie (fNIRS), um die Hirnaktivität während zwei neuropsychologischen Aufgaben zu messen. Diese Methode ist für Früherkennungsstudien besonders gut geeignet: da es relativ bewegungsunempfindlich ist, eignet sich fNIRS für Personen, die Probleme haben während langen, monotonen Untersuchungen ruhig zu bleiben. Zudem ist das Verfahren günstig und einfach anzuwenden, was sowohl für die Untersuchung grosser Populationen als auch künftige Anwendung in der klinischen Praxis relevant ist. Der präfrontale Cortex (PFC) wurde in den beiden Studien als der Bereich von Interesse gewählt. Bisherige Forschung liefert Hinweise zu kognitiven Dysfunktionen und damit verbundenen Dysfunktionen bei der PFC-Aktivierung bei Patienten mit manifester Schizophrenie oder bipolarer Störung. Studie 1 hat die emotionale Interferenz mittels des emotionalen Stroop Tests untersucht. In Studie 2 wurde der gut etablierte semantische und phonemische Wortflüssigkeitstest (VFT) verwendet. Beide Studien zeigten verminderte Leistung und Dysfunktionen bei der PFC-Aktivierung bei Risiko-Individuen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Resultate des emotionalen Stroop Tests zeigten verminderte Leistung und PFC-Aktivierung in den Individuen mit dem Risiko, Schizophrenie zu entwickeln, im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Weiterhin haben Individuen mit Risiko, Schizophrenie und bipolare Störung zu entwickeln, eine verminderte Aktivierung im frontotemporalen Cortex (FTC) gezeigt, was auf generelle Defizite in der Bearbeitung geschriebener Sprache hindeutet. Während dem VFT haben nur die Individuen mit Risiko, Schizophrenie zu entwickeln, verminderte Leistung und PFC-Aktivierung im Vergleich zur Kontrollgruppe gezeigt. Dies deutet darauf hin, dass diese zwei Gruppen wahrscheinlich unterschiedliche Strategien verwenden, um Wörter wiederzugeben. Unerwartet war, dass die Personen mit Risiko, eine bipolare Störung zu entwickeln, eine erhöhte PFC-Aktivierung gezeigt haben, die signifikant höher war als bei Individuen mit Risiko, Schizophrenie zu entwickeln. Diese Resultate weisen auf neurophysiologische Differenzen bei den Strategien zur Wörterwiedergabe zwischen den beiden Gruppen hin. Es ist nach wie vor ein langer Weg, bis zuverlässige Biomarker für die Früherkennung von Schizophrenie und bipolaren Störungen etabliert werden. Auch die vielversprechenden Kandidaten zeigen ungenügende Spezifizität, Selektivität und prädiktive Validität, um für die Diagnostik angewendet zu werden. Die in dieser Dissertation präsentierten Studien haben gezeigt, dass Personen mit Risiko, Schizophrenie und bipolare Störung zu entwickeln, sich bezüglich der kognitiven Leistung und der frontalen Hirnfunktionen unterscheiden, und dies nicht nur von der Kontrollgruppe, sondern auch voneinander. Dies sind jedoch nur erste Vorergebnisse. In den nächsten Schritten ist es äussert wichtig zu untersuchen, ob die PFC-Aktivierung während des emotionalen Stroop Tests und des VFT stabil bleibt oder sich mit dem Übergang zur manifesten Erkrankung verändert. Weiterhin muss die prädiktive Validität der Aktivierungsauffälligkeiten untersucht werden