Genetics behind mood disorders : Candidate gene studies of bipolar and major depressive disorders

Mood disorders (major depressive disorder and bipolar disorder) are complex psychiatric disorders that are the leading cause of disability to work in Finland. Their specific genetic background remains widely unknown. Recent genome wide association (GWA) studies have revealed some novel susceptibility genes and risk variants as the field has moved into the era of genome-wide genotyping of huge samples sizes from collaborative studies. The risk variants revealed with this approach, however, cover only a small fraction of the total heritability of these diseases. Thus, it is still highly relevant to study samples from more genetically and environmentally homogenous populations, since the amount of risk variants that are enriched in isolated populations is smaller than in more confounded populations. Detailed characterization of the phenotype has also become an important factor in psychiatric genetics, since the psychiatric disease phenotypes themselves are so broad and heterogeneous. The principal goal of this work was to survey functionally relevant candidate genes for mood disorders and risk variants revealed from the first GWA studies in Finnish samples. The bipolar family sample comprises 723 individuals (227 affected for BD). Part of this sample has been characterized in more detail enabling the search for genetic susceptibility genes for potential endophenotypes of mood disorders. The clinical cohort sample is comprised of 272 MDD and 178 BD patients, who were characterized for clinical comorbidities and followed for long term clinical outcome. In the bipolar family sample, the highly studied variant val66met of BDNF was found to be associated with BD with the allelic replication observed in previous association studies. The most statistically significant result demonstrated the association of variants of the DAOA gene and the general intellectual function of visuospatial ability. The clinical cohort sample revealed statistically significant association of two functional variants from P2RX7 gene with familial form of mood disorder, and both variants affected also the clinical outcome of the patients by lengthening the time of illness. Our effort to replicate the results from the first GWA studies in the bipolar family sample revealed five genomic areas that associated with mood disorder also in Finland. Most of these variants also associated with some potential mood-disorder endophenotype, such as neurocognitive trait or seasonality in fluctuation of sleep, social activity, or mood. In conclusion, the use of detailed characterized samples may provide an advantage to the genetic studies, since it increases the possibility of finding the susceptibility genes behind more homogenous phenotypes. This work has also revealed some potential endophenotypes, or trait features, that might convey the effect of the susceptibility genes to the end diagnosis of mood disorder.Mielialahäiriöt, eli vakava masennus sekä kaksisuuntainen mielialahäiriö, ovat monitekijäisiä psykiatrisia sairauksia, jotka ovat yleisin syy työkyvyttömyyteen Suomessa. Vaikka näiden sairauksien geneettistä taustaa on tutkittu paljon, vieläkään ei tiedetä mitkä geneettiset tekijät altistavat näille sairauksille. Uudet koko genomin laajuiset assosiaatioanalyysit ovat paljastaneet täysin uusia alttiusgeeni ehdokkaita. Ongelmana on kuitenkin ollut se, että paljastuneet riskimuodot kattavat vain pienen osan sairauksien perinnöllisestä taustasta. Tämän vuoksi psykiatrisessa genetiikassa on lisäksi tärkeää tutkia myös geneettisesti homogeenisempia populaatioita, joihin on kasautunut vähäisempi määrä geneettisiä riskitekijöitä. Tärkeäksi tekijäksi on muodostunut myös aineiston tarkka ilmiasun karakterisointi, sillä mielialahäiriöt itsessään ovat ilmiasuina erittäin heterogeenisia. Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli tutkia toiminnallisesti tärkeitä mielialahäiriöiden ehdokasgeenejä sekä uusia riskivariantteja jotka on löydetty ensimmäisissä koko genomin laajuisissa assosiaatiotutkimuksissa ja selvittää näiden vaikutus mielialahäiriöön suomalaisissa aineistoissa. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön perheaineisto koostuu 723 yksilöstä, joista 227 sairastaa kaksisuuntaista mielialahäiriötä. Osa tästä aineistosta on tarkemmin karakterisoitu neurokognitiivisten ominaisuuksien ja vuodenaikais- ja vuorokausimuuttujien osalta. Kliininen kohorttiaineisto muodostuu 272 vakavaan masennukseen ja 178 kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön sairastuneesta. Näiden potilaiden kliininen ilmiasu on tarkkaan karakterisoitu komorbiditeettihäiriöiden ja sairauden vaikeusasteen osalta. Aiemmissa tutkimuksissa paljon tutkittu BDNF geeni ja sen funktionaalinen variantti val66met assosioitui perheaineistossa kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Perheaineiston vahvin geneettinen löydös oli DAOA geenin assosiaatio visuaalis-tilallista kyvykkyyttä mittaavaan neurokognitiiviseen testimuuttujaan. Kohorttiaineistossa löysimme familiaalisen mielialahäiriön vahvan assosiaation kahteen P2RX7 geenin aminohappoa muuttavaan varianttiin. Kumpikin variantti vaikutti myös kliinisesti lisäten riskialleelia kantavien sairastamisaikaa. Neljännessä ja viidennessä osatyössä yritimme toistaa ensimmäisten koko genomin laajuisten assosiaatioanalyysien tuloksia. Tuloksena oli viiden geenin tai genomialueen assosiaatio mielialahäiriöihin myös suomalaisessa aineistossa. Suurin osa näistä assosioitui myös joko johonkin neurokognitiiviseen testimuuttujaan tai unen, sosiaalisen aktiivisuuden tai mielialan vuodenaikaisvaihteluun, jotka kaikki ovat mahdollisia mielialahäiriöiden endofenotyyppejä. Yhteenvetona voidaan todeta, että psykiatrisessa genetiikassa on tärkeää käyttää tarkkaan karakterisoitua aineistoa, sillä se vähentää tutkittavan ilmiasun heterogeenisyyttä ja siten todennäköisyys löytää ilmiasuun vaikuttavia geneettisiä riskitekijöitä kasvaa. Tässä työssä tuli myös ilmi joitain mahdollisia mielialahäiriöiden endofenotyyppejä ja ominaispiirteitä joiden kautta ehdokasgeenien vaikutus sairauteen välittyy