Molecular Genetics of Schizophrenia and Related Intermediate Phenotypes in a Founder Population

Schizophrenia, affecting about 1% of population worldwide, is a severe mental disorder characterized by positive and negative symptoms, such as psychosis and anhedonia, as well as cognitive deficits. At present, schizophrenia is considered a complex disorder of neurodevelopmental origin with both genetic and environmental factors contributing to its onset. Although a number of candidate genes for schizophrenia have been highlighted, only very few schizophrenia patients are likely to share identical genetic liability. This study is based on the nation-wide schizophrenia family sample of the National Institute for Health and Welfare, and represents one of the largest and most well-characterized familial series in the world. In the first part of this study, we investigated the roles of the DTNBP1, NRG1, and AKT1 genes in the background of schizophrenia in Finland. Although these genes are associated with schizophrenia liability in several populations, any significant association with clinical diagnostic information of schizophrenia remained absent in our sample of 441 schizophrenia families. In the second part of this study, we first replicated schizophrenia linkage on the long arm of chromosome 7 in 352 schizophrenia families. In the following association analysis, we utilized additional clinical disorder features and intermediate phenotypes – endophenotypes - in addition to diagnostic information from altogether 290 neuropsychologically assessed schizophrenia families. An intragenic short tandem repeat allele of the regional RELN gene, supposed to play a role in the background of several neurodevelopmental disorders, showed significant association with poorer cognitive functioning and more severe schizophrenia symptoms. Additionally, this risk allele was significantly more prevalent among the individuals affected with schizophrenia spectrum disorders. We have previously identified linkage of schizophrenia and its cognitive endophenotypes on the long arms of chromosomes 2, 4, and 5. In the last part of this study, we selected altogether 104 functionally relevant candidate genes from the linked regions. We detected several promising associations, of which especially interesting are the ERBB4 gene, showing association with the severity of schizophrenia symptoms and impairments in traits related to verbal abilities, and the GRIA1 gene, showing association with the severity of schizophrenia symptoms. Our results extend the previous evidence that the genetic risk for schizophrenia is at least partially mediated via the effects of the candidate genes and their combinations on relevant brain systems, resulting in alterations in different disorder domains, such as the cognitive deficits.Skitsofrenia, johon sairastuu elinaikanaan jopa 1,0 % maailman väestöstä, on vakava mielenterveyden häiriö. Sen keskeisiä piirteitä ovat positiiviset ja negatiiviset oireet, kuten aistiharhat ja tunteiden latistuminen, sekä heikentynyt kognitiivinen suoriutuminen. Nykykäsityksen mukaan skitsofrenia on keskushermoston kehityshäiriöstä johtuva monitekijäinen sairaus, jonka puhkeamiseen vaikuttavat sekä perimä että ympäristötekijät. Vaikka lukuisia skitsofrenialle altistavia geenimuotoja on tunnistettu, todennäköisesti vain harvoilla sairastuneilla on taudin taustalla samanlainen altistavien geenimuotojen yhdistelmä. Tämä tutkimus perustuu Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen keräämään suomalaiseen skitsofreniaperheaineistoon, joka on laajuudeltaan merkittävä koko maailmankin mittakaavassa. Tutkimuksen ensimmäisessä osatyössä kartoitettiin geenien DTNBP1, NRG1 ja AKT1 merkitystä skitsofrenian taustalla. Vaikka näiden geenien eri muodot on yhdistetty lisääntyneeseen skitsofreniariskiin useissa eri väestöryhmissä, tutkimuksessamme ei havattu merkittävää yhteyttä sairauden ja kyseisten geenien välillä 441 perheen aineistossamme. Tutkimuksen toisessa ja kolmannessa osatyössä toistimme aluksi 352 perheen aineistossa skitsofreniakytkennän kromosomin 7 pitkän käsivarren alueelle. Seuraavassa vaiheessa hyödynsimme sairausdiagnoositiedon lisäksi erilaisiin kliinisiin sairauspiirteisiin ja välimuotoisiin ilmiasupiirteisiin – endofenotyyppeihin - perustuvia muuttujia yhteensä 290 neuropsykologisesti testatun perheen aineistossa. Havaitsimme kytkeytyvällä kromosomialueella sijaitsevassa RELN-geenissä sijaitsevan geenimerkin yhdistyvän sekä heikentyneeseen kognitiiviseen suoriutumiseen että vaikeampiin skitsofreniaoireisiin. Mielenkiintoisesti RELN-geenin eri muodot näyttäisivät vaikuttavan useiden keskushermoston kehityksellisten sairauksien taustalla. Tutkimusryhmämme on aiemmin havainnut sekä skitsofrenian että sen kognitiivisten endofenotyyppien kytkeytymisen kromosomien 2, 4 ja 5 pitkien käsivarsien alueelle. Viimeisessä osatyössä valitsimme näiltä alueilta yhteensä 104 geeniä, ja havaitsimme lukuisia lupaavia yhteyksiä, joista erityisen kiinnostavia olivat geenit ERBB4, joka yhdistyi vaikeampiin skitsofreniaoireisiin ja heikentyneeseen kielelliseen suoriutumiseen, sekä GRIA1, joka yhdistyi vaikeampiin skitsofreniaoireisiin. Tutkimuksemme perusteella skitsofrenian geneettinen tausta voi ainakin osin selittyä yksittäisten geenien vaikutuksella keskushermoston kehitykseen ja toimintoihin, mikä voi ilmetä erityisesti vaihteluna sairauteen liittyvissä piirteissä, kuten kognitiivisissa toiminnoissa