Синтез, фізико-хімічні властивості, антимікробна та протигрибкова активність іліденпохідних 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів

One of the main stages for creating a drug is the synthesis of a promising substance. The combination of adamantane and 1,2,4-triazole in one molecule provides the fertile ground for the synthesis of new compounds with low toxicity and a pronounced pharmacological activity.Aim. To synthesize 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide ylidene derivatives, study their physico-chemical properties, the antimicrobial and antifungal activity.Results and discussion. During the synthetic part of our work the aldehyde selection was based on the presence of various substitutes in the aromatic or heterocyclic nuclei. Benzaldehyde and its fluorine-, bromine-, hydroxy-, nitro-, methoxy-, dimethylamino- and dimethoxy- substituents were used. Furan-2-carbaldehyde, 5-nitrofuran-2-carbaldehyde, pyridine-2-ylcarbaldehyde and pyridine-3-ylcarbaldehyde were used among heterocyclic aldehydes. The structure of the synthesized compounds was confirmed by modern complex physico-chemical methods of analysis, elemental analysis, IR, NMR 1H-spectroscopy, and their individuality was proven by HPLC-MS. In the course of the initial screening of the antimicrobial activity of the ylidene derivatives of 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide synthesized it was found that the compounds obtained revealed a moderate antimicrobial and antifungal activity.Experimental part. Ylidene derivatives of 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide were obtained by the reaction of nucleophilic addition of the hydrazide fragment of the aldehyde group carbonyl. The antimicrobial and antifungal activities were determined by serial two-fold dilution in the liquid nutrient media. To compare the antimicrobial activity of the compounds studied trimethoprim was used as a reference drug.Conclusions. New ylidene derivatives of 2-[(5-(adamantane-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]acetohydrazide have been synthesized; their structure has been determined by modern physico-chemical methods of analysis (elemental analysis, IR- and NMR 1H-spectroscopy), and their individuality has been confirmed by HPLC-MS. Among the compounds synthesized the substances with the antimicrobial and antifungal action that is similar or in some cases even exceed the action of the reference drug trimethoprim have been found. The compound 2-[(5-(adamantan-1-yl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio]-N’-(4-hydroxybenzyliden)acetohydrazide appeared to be more active than the reference drug in relation to E. coli and S. aureus.Одним из основных этапов создания препарата является синтез перспективной субстанции. Сочетание в одной молекуле адамантана и 1,2,4-триазола создаёт благоприятную почву для синтеза новых соединений с низкой токсичностью и выраженной фармакологической активностью.Целью работы является синтез илиденпроизводных 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразидов, изучение их физико-химических свойств, противомикробной и противогрибковой активности.Результаты и их обсуждение. При выполнении синтетической части работы выбор альдегида основывался на наличии различных заместителей в ароматическом или гетероциклическом ядрах. Были использованы бензальдегид и его флуор-, бром-, гидрокси-, нитро-, метокси-, диметиламино- и диметокси-замещенные. Из гетероциклических альдегидов применяли фуран-2-карбальдегид, 5-нитрофуран-2-карбальдегид, пиридин-2-илкарбальдегид и пиридин-3-илкарбальдегид. Строение синтезированных соединений подтверждено комплексным использованием современных физико-химических методов анализа: элементного анализа, ИК-, ЯМР 1H-спектроскопии, а их индивидуальность – методом ВЭЖХ-МС. В ходе проведенного первичного скринингового исследования противомикробной активности синтезированных илиденпроизводных 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразидов оказалось, что полученные соединения проявляют умеренную противомикробную и противогрибковую активность.Экспериментальная часть. Илиденпроизводные 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразидов были получены реакцией нуклеофильного присоединения гидразидного фрагмента по атому карбонила альдегидной группы. Определение противомикробной и противогрибковой активности проводили методом 2-кратных серийных разведений в жидких питательных средах. Как препарат сравнения противомикробной активности соединений использовали триметоприм.Выводы. Синтезованы новые илиденпроизводные 2-[(5-(адамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетогидразиды, строение которых установлено с помощью современных физико-химических методов анализа (элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии), а их индивидуальность – методом ВЭЖХ-МС. Среди синтезированных веществ обнаружены соединения, которые по уровню противомикробного и противогрибкового действия приближаются, а в некоторых случаях превышают препарат сравнения триметоприм. Соединение 2-[(5-(aдамантан-1-ил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-N’-(4-гидроксибензилиден)ацетогидразид оказалось активнее по отношению к E. coli и S. Aureus, чем препарат сравнения.Одним із основних етапів створення препарату є синтез перспективної субстанції. Поєднання в одній молекулі адамантану та 1,2,4-триазолу створює сприятливе підґрунтя для синтезу нових сполук із низькою токсичністю та вираженою фармакологічною активністю.Метою роботи є синтез іліденпохідних 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів, вивчення їх фізико-хімічних властивостей, антимікробної та протигрибкової активності.Результати та їх обговорення. При виконанні синтетичної частини роботи вибір альдегіду ґрунтувався на наявності різноманітних замісників в ароматичному або гетероциклічному ядрі. Тому були використані бензальдегід та його флуор-, бром-, гідрокси-, нітро-, метокси-, диметиламіно- та диметокси-заміщені. Із гетероциклічних альдегідів застосовували фуран-2-карбальдегід, 5-нітрофуран-2-карбальдегід, піридин-2-ілкарбальдегід та піридин-3-ілкарбальдегід. Будову синтезованих сполук підтверджено комплексним використанням сучасних фізико-хімічних методів аналізу: елементного аналізу, ІЧ-, ЯМР 1H-спектроскопії, а їх індивідуальність – методом ВЕРХ-МС. У ході проведеного первинного скринінгового дослідження антимікробної активності синтезованих іліденпохідних 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів виявилося, що отримані сполуки виявляють помірну антимікробну та протигрибкову активність.Експериментальна частина. Іліденпохідні 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразидів були отримані за реакцією нуклеофільного приєднання гідразидного фрагменту по карбонілу альдегідної групи. Визначення антимікробної і протигрибкової активності проводили методом 2-кратних серійних розведень у рідких поживних середовищах. Як препарат порівняння антимікробної активності застосовували триметоприм. Висновки. Синтезовані нові іліденпохідні 2-[(5-(адамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]ацетогідразиди, будову яких встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу (елементного аналізу, ІЧ- та -ЯМР 1Н-спектроскопії), а їх індивідуальність – методом ВЕРХ-МС. Серед синтезованих речовин виявлені сполуки, які за рівнем антимікробної та протигрибкової дії наближаються, а в деяких випадках перевищують препарат порівняння триметоприм. Сполука 2-[(5-(aдамантан-1-іл)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]-N’-(4-гідроксибензиліден)ацетогідразид виявилася активнішою до E. coli і S. aureus за препарат порівняння.