Синтез та протимікробна активність s-похідних 1,2,4-триазол-3-тіолів

The aim of the work. 1,2,4-triazole derivatives possess a wide range of pharmacological activity, so they are used for the development of drugs and active pharmaceutical ingredients. Due to the reactivity of 1,2,4-triazoles there are many options for their further structural modification on different reaction centers. Therefore, the aim of the work was to obtain new S-substituted derivatives of 1,2,4-triazole-3-thiols, study physicochemical parameters of the substances synthesized, evaluate the antimicrobial activity of new S-derivatives of the 4-R1-5-((3-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio)methyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol series, and study some regularities of the “structure – biological activity” relationship for the synthesized compounds as well. Materials and methods. The subject of the study was new S-substituted 1,2,4-triazoles containing 2-oxopropan-1-yl and 2-aryl-2-oxoethan-1-yl substituents. The antimicrobial activity was studied by double serial dilutions on test cultures of Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichia coli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), and Candida albicans (ATCC 885-653). The results of the biological screening showed that at a concentration of 125 g/mL, all synthesized substances showed activity (MIC – in the range of 31.25 - 62.5 μg/mL, MBCK - in the range of 62.5–125 μg/mL) against strains of Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans. Variation of substituents on the sulfur atom did not lead to a significant change in antimicrobial and antifungal activities among derivatives of 4-R1-5-((3-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazole-5-yl) thio)methyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiols. Conclusions. Biological screening data indicate the prospects for the search for new antimicrobial substances among the abovementioned derivatives of 1,2,4-triazoles. The most active compounds were 1-((4-ethyl-5-((3-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)propan-2-one and 1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-ethyl-5-(((3-(pyridin-4-yl)-1H)-1,2,4-triazol-5-yl)thio)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)ethanone, which showed the most pronounced antimicrobial activity against the Pseudomonas aeruginosa strain (MIC – 31.25 μg/mL, MBcK - 62.5 μg/mL)Цель работы. Производные 1,2,4-триазолов обладают широким спектром фармакологической активности, поэтому они используются для разработки лекарственных препаратов и активных фармацевтических ингредиентов. Благодаря реакционной способности производных 1,2,4-триазола, существует множество вариантов их дальнейшего структурного модифицирования по разным реакционным центрам. Таким образом, целью работы было синтезировать новые S-замещенные производные 1,2,4-триазол-3-тиолов, изучить физико-химические параметры синтезированных веществ, а также противомикробную активность S-производных ряда 4-R1-5-(((3-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов и установить некоторые закономерности взаимосвязи «структура – биологическая активность» для синтезированных соединений. Материалы и методы. Предметом исследования стали новые S-замещенные 1,2,4-триазолы с 2-оксопропан-1-ильным и 2-арил-2-оксоэтан-1-ильным заместителями. Антимикробная активность синтезированных соединений была исследована методом двукратных серийных разведений на тест-культурах Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) и Candida albicans (ATCC 885-653). Результаты проведенного биологического скрининга показали, что при концентрации 125 мг/мл все синтезированные вещества проявляли антимикробную активность (МИК – в пределах 31,25 – 62,5 мкг/мл, МБцК – в пределах 62,5 – 125 мкг/мл) в отношении штаммов Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans. Вариация различных заместителей по атому серы не влекла к радикальному изменению антимикробной активности в ряде производных 4-R1-5-(((3- (пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов. Выводы. Данные биологического скрининга свидетельствуют о перспективности поиска противомикробных веществ среди исследованных 1,2,4-триазолов. Наиболее активными стали 1-((4-этил-5-(((3-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио)пропан-2-он и 1-(4-метоксифенил)-2-((4-этил-5-(((3-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тио) метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио)етанон, которые проявляют наиболее выраженное противомикробное действие в отношении штамма Pseudomonas aeruginosa (МИК – 31,25 мкг/мл, МБцК - 62,5 мкг/мл)Мета роботи. Похідні 1,2,4-триазолів володіють широким спектром фармакологічної активності, тому вони використовуються для розробки лікарських препаратів та активних фармацевтичних інгредієнтів. Завдяки реакційній здатності похідних 1,2,4-триазолу, існує безліч варіантів їх подальшої структурної модифікації за різними реакційними центрами. Тому метою роботи було синтезувати нові S-заміщенні похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, вивчити фізико-хімічні параметри синтезованих речовин, дослідити протимікробну активність нових S-похідних ряду 4-R1-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів, та встановити певні закономірності взаємозв’язку «структура – біологічна активність» для синтезованих сполук. Матеріали і методи. Предметом дослідження стали нові S-заміщені 1,2,4-триазоли із 2-оксопропан-1-ільним та 2-арил-2-оксоетан-1-ільним замісниками. Протимікробну активність синтезованих похідних було досліджено методом дворазових серійних розведень на тест-культурах Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) і Candida albicans (ATCC 885-653). Результати проведеного біологічного скринінгу показали, що за концентрації 125 мкг/мл всі синтезовані речовини виявляли протимікробну активність (МІК – в межах 31,25 – 62,5 мкг/мл, МБцК – в межах 62,5 – 125 мкг/мл) відносно штамів Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans. Варіація замісників за атомом Сульфуру не призводила до радикальної зміни антимікробної активності в ряді похідних 4-R1-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів. Висновки. Дані біологічного скринінгу свідчать про перспективність пошуку протимікробних речовин серед обговорених похідних 1,2,4-триазолів. Найбільш активними протимікробними агентами виявились 1-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)пропан-2-он та 1-(4-метоксифеніл)-2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етанон, які виявляють найбільш виражену протимікробну дію відносно штаму Pseudomonas aeruginosa (МІК – 31,25 мкг/мл, МБцК – 62,5 мкг/мл