Recovery of cortical phospholipidosis and necrosis after acute gentamicin loading in rats

Recovery of cortical phospholipidosis and necrosis after acute gentamicin loading in rats. The recovery from gentamicin-induced phospholipidosis in the rat kidney cortex was characterized both morphologically and biochemically after a single 12-hr drug infusion. Total dosages administered were 10, 60, or 140 mg/kg, achieving constant serum concentrations of 3, 11, and 27 µg/ml, respectively. At the end of the 12-hr infusion, the cortical drug concentrations corresponding to the three dosages were 124, 450, and 993 µg/g of wet tissue. At the low dose (10 mg/kg), myeloid bodies were seen inside lysosomes of proximal tubular cells, along with a modest decrease of lysosomal sphingomyelinase activity. The cortical drug level declined steadily following first-order kinetics along with a disappearance of myeloid bodies and return of sphingomyelinase activity to control levels. At the high dose (140 mg/kg), we observed a sustained loss of sphingomyelinase activity (37% of controls), a subsequent increase of phospholipid concentration in the kidney cortex (up to 117% of controls 2 days after) and a prominent accumulation of myeloid bodies inside the lysosomes of proximal tubular cells (up to 4% of cell volume). Tubular regeneration and interstitial infiltration became detectable by histology and the increase of DNA synthesis as from day 1, along with an apparent reduction of the phospholipidosis at days 3 and 4. Drug cortical concentrations showed a sharp decline 2 days after infusion. An intermediate behavior was observed at 60 mg/kg. It is concluded that the proximal tubular cells behave in a fundamentally different way after gentamicin loading with low and high doses. At the low dose there is a regression of the drug-induced changes in the absence of any sign of necrosis-regeneration. Above a threshold in cortical drug concentration there is further development of the alterations leading to cell death-regeneration.Rétablissement après la phospholipidose et la nécrose corticales provoquées par la surcharge aiguë en gentamicine chez le rat. Le rétablissement de la phospholipidose du cortex rénal de rat induite par la gentamicine a été caractérisée morphologiquement et biochimiquement après une perfusion médicamenteuse unique de 12hr. Les doses totales administrées étaient de 10, 60, ou 140 mg/kg, donnant des concentrations sériques constantes de 3, 11, et 27 µg/ml, respectivement. A la fin de la perfusion de 12 hr, les concentrations corticales de gentamicine correspondant aux trois doses étaient de 124, 450, et 993 µg/g de tissu humide. A la dose faible (10 mg/kg) des corps myéloïdes étaient visibles dans les lysosomes des cellules tubulaires proximales, avec une faible diminution de l'activité de la sphingomyélinase lysosomiale. La concentration corticale du médicament a diminué progressivement selon une cinétique de premier ordre en même temps que disparaissaient les corps myéloïdes et que l'activité de la sphingomyélinase revenait aux niveaux contrôles. A la forte dose (140 mg/kg) nous avons observé une perte prolongée de l'activité de la sphingomyélinase (37% des contrôles), une augmentation de la concentration en phospholipides dans le cortex rénal (jusqu'à 117% des contrôles 2 jours plus tard) et une accumulation importante de corps myéloïdes dans les lysosomes des cellules tubulaires proximales (jusqu'à 4% du volume cellulaire). La régénération tubulaire et l'infiltration interstitielle sont devenues détectables en histologie et par mesure de la synthèse de DNA dès le jour 1. Une réduction apparente de la phospholipidose a été observée aux jours 3 et 4. Les concentrations corticales du médicament présentaient une chute prononcée 2 jours après la perfusion. Un comportement intermédiaire était observée pour 60 mg/kg. On conclut que les cellules tubulaires proximales se comportent d'une façon fondamentalement différente après surcharge en gentamicine à des faibles ou des fortes doses. A faible dose, il existe une régression des changements induits par le médicament en l'absence de tout signe de nécrose-régénération. Au-dessus d'un seuil de concentration corticale de médicament, il y a un développement constant des lésions conduisant à une mort cellulaire suivie de régénération tubulaire