Développement d'une nouvelle approche thérapeutique basée sur IGF-1 pour la cardiomyopathie dilatée dans un modèle de hamster déficient en delta-sarcoglycane

Cardiac disorders, among which dilated cardiomyopathy (DCM) is the most common form, are more and more frequently diagnosed in patients affected by muscular dystrophies and largely determine their vital prognosis. In this context, treatments of DCM are those of heart failure that act on the cardiac functional environment but not directly on cardiac muscle.The goal of this thesis was to evaluate the effects of an innovative treatment of DCM in muscular dystrophies, using the hamster strain CHF147. The approach proposed here is to induce a compensatory phenomenon of cardiac dilatation, and thus to improve vital prognosis, using the Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) properties.Young CHF147 hamsters were treated during a short period and systemically with IGF-1 recombinant protein (rhIGF-1) at low dose. The macroscopic, histological and functional effects of the treatment were evaluated after 35 days and signalling pathways implicated in the induction of the observed effects were studied. A survival study was realized in order to assess long-term effects of the treatment. Evaluation of the short-term effects of rhIGF-1 administration on CHF147 hamster's DCM show that dilatation of cardiac cavities and myocardial fibrosis are slowed down, and multiple functional parameters, such as cardiac output, stroke volume, end diastolic pressure and in particular myocardial contractility are preserved. The observed effects are partly due to modifications of proteins implicated in calcium cycle. At long term, survival of treated CHF147 hamsters is significantly improved of about 20% and is associated with a partial preservation of the cardiac function.However, an increase of IGF-1 serum level could raise the risk for deleterious secondary effects. In order to limit systemic effects of IGF-1 and to target its administration to the heart, we have injected locally the pCMV-IGF1 plasmid coding for IGF-1 in the myocardium of CHF147 hamsters. The effects of the treatment were evaluated after 35 days and showed comparable results as those obtained using rhIGF-1.In conclusion, this work has shown that a treatment based on IGF-1 allows slowing down the evolution of the CHF147 hamsters' DCM, by preserving the cardiac structure and function, and significantly improves their survival. Thus IGF-1 seems to be a promising candidate to set up a gene therapy approach in heart failure due to DCM in the context of muscular dystrophies.Les patients atteints de dystrophies musculaires présentent de plus en plus fréquemment des complications cardiaques, qui sont majoritairement des cardiomyopathies dilatées (CMD), et qui déterminent leur pronostic vital. Dans ce contexte, les traitements de l'atteinte cardiaque sont ceux de l'insuffisance cardiaque, qui agissent sur l'environnement fonctionnel du cœur, mais pas directement sur l'atteinte myocardique. L'objectif de cette thèse a été d'évaluer les effets d'un traitement novateur de la CMD dans les dystrophies musculaires, en utilisant le hamster de la lignée CHF147. La démarche proposée est d'induire un phénomène compensateur de la dilatation cardiaque et ainsi d'améliorer le pronostic vital, en utilisant les propriétés de l'Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1). Des hamsters CHF147 jeunes ont été traités pendant un temps court, de façon systémique avec la protéine recombinante IGF-1 (rhIGF-1) à faible dose. Les effets macroscopiques, histologiques et fonctionnels du traitement ont été évalués 35 jours après le début de celui-ci et les voies de signalisation impliquées dans l'induction des effets observés ont été étudiées. Une étude de survie a été réalisée afin de mesurer les effets du traitement à long terme. L'évaluation des effets à court terme de l'administration de rhIGF-1 sur la CMD du hamster CHF147 indique un ralentissement de la dilatation des cavités cardiaques ainsi que de l'extension de la fibrose myocardique, et une préservation de multiples paramètres fonctionnels, tels que le débit cardiaque, le volume d'éjection, la pression de fin de diastole et, en particulier, la contractilité myocardique. Les effets observés sont dus en partie à des modifications au niveau des protéines impliquées dans le cycle du calcium. A long terme, la survie des hamsters CHF147 traités augmente significativement d'environ 20% et est associée à une préservation partielle de la fonction cardiaque.Toutefois, une augmentation du niveau sérique d'IGF-1 pourrait augmenter le risque d'effets secondaires délétères. Afin de limiter les effets systémiques d'IGF-1 et de cibler son administration au cœur, nous avons injecté localement le plasmide pCMV-IGF1 codant pour l'IGF-1 dans le myocarde des hamsters CHF147. Les effets du traitement ont été évalués après 35 jours et montrent des résultats comparables à ceux obtenus avec la protéine rhIGF-1.En conclusion, ce travail de thèse a montré qu'un traitement basé sur IGF-1 permet de ralentir l'évolution de la CMD des hamsters CHF147, en préservant la structure et la fonction cardiaques, et d'améliorer significativement leur survie. IGF-1 semble donc être un candidat prometteur pour la mise au point d'une approche par thérapie génique dans l'insuffisance cardiaque, due à une CMD, dans le contexte des dystrophies musculaires