From dilated cardiomyopathy characterization to therapeutic modulation of signaling pathways involved in the cardiac phenotype of genetic myopathies.

La cardiomyopathie dilatée est la forme la plus courante d'atteinte cardiaque associée aux myopathies d'origine génétiques. Elle est caractérisée par une hypokinésie du myocarde et une dilatation des cavités cardiaques, qui sont liés à un remodelage cardiaque important sous la forme d'une atteinte des cardiomyocytes associée à la présence de fibrose. Les DCM constituent actuellement la principale cause d'insuffisance cardiaque et de transplantation cardiaque. Parmi myopathies, 2 des formes les plus fréquemment associées à des atteintes cardiaques, sont les déficiences en titine et en dystrophine. La titine est une protéine géante qui joue un rôle crucial dans l'intégrité du sarcomère et la tension passive musculaire, notamment dans le cœur. La dystrophine, dont les mutations conduisent à la dystrophie musculaire de Duchenne est une protéine de la structure du sarcolemme indispensable au maintien de l'architecture et à l'intégrité des fibres musculaires au cours des contractions. L'objectif de l'étude était, à partir de la caractérisation de 2 modèles portant des mutations dans les 2 gènes d'intérêt, de définir des perturbations moléculaires qui pourraient être ciblées par des approches thérapeutiques. La caractérisation du muscle strié squelettique et du cœur du modèle Titine a été faite à plusieurs niveaux : morphologique, fonctionnel et moléculaire. Elle a permis de mettre en évidence un phénotype cardiaque de type cardiomyopathie dilatée avec une diminution de la fonction systolique et une importante dilatation du ventricule gauche associées à la mise en place d'un important tissu fibrotique. Le modèle dystrophine était déjà caractérisé dans la littérature. L'évaluation du transcriptome cardiaque par un séquençage de l'ARN dans les 2 modèles a permis d'identifier des cascades moléculaires communes impliquées dans l'insuffisance cardiaque. Enfin, l'effet de la modulation de ces voies sur le phénotype cardiaque du modèle Titine, le plus sévère, a été évalué par des approches pharmacologiques inhibitrices et par l'utilisation de vecteurs de transfert de gène ciblant des gènes fortement dérégulés. La modulation de ces voies a permis l'atténuation de certains paramètres de la cardiomyopathie dans le modèle titine. Ces modulations seront maintenant effectuées sur le modèle dystrophine afin de définir si les approches peuvent être généralisées et donc représenter une piste pour des approches génériques de la cardiomyopathie.Dilated cardiomyopathy (DCM) is the most common form of heart disease associated with genetic myopathies. It is characterized by myocardial hypokinesia and dilation of the heart chambers, which are linked to significant cardiac remodeling with cardiomyocyte damage and fibrosis. DCM is currently the leading cause of heart failure and heart transplantation. Among the myopathies, titin and dystrophin deficiencies are 2 of the most frequent forms associated with cardiac damage. Titin is a giant protein that plays a crucial role in the integrity of the sarcomere and passive muscle tension, especially in the heart. Dystrophin, encoded by DMD, is a structural protein of the sarcolemma, essential for maintaining the architecture and integrity of muscle fibers during muscle contraction. Mutations in DMD leads to Duchenne muscular dystrophy. The objective of this study was from the characterization of 2 models carrying mutations in the 2 genes of interest, to define modified molecular pathways which could be targeted by therapeutic approaches. Characterization of the skeletal muscle and heart of the titin model was made on morphological, functional and molecular levels. The characterization highlights a cardiac phenotype of DCM with decrease in systolic function and dilation of the left ventricle associated with fibrotic tissue. The dystrophin model was already characterized in the literature. The evaluation of the cardiac transcriptome by RNA sequencing in the 2 models allowed identification of common molecular cascades implicated in heart failure. Finally, the effect of modulating these pathways on the cardiac phenotype of the titin model, the most severe, was evaluated by pharmacological inhibitors and by gene transfer vectors targeting highly dysregulated genes. The modulation of these pathways allowed the decrease of some DCM parameters in the model. These modulations will now be carried out on the dystrophin model in order to define if these approaches can be generalized and therefore represent a target for generic approaches of dilated cardiomyopathy