Patrones de microRNAs y alteraciones de la microbiota intestinal en pacientes oncológicos tratados con inmunoterapia

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 02-03-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-09-2024La inmunoterapia es uno de los tratamientos más novedosos y eficaces en la lucha contra el cáncer, con elevadas tasas de respuesta en determinados tumores sólidos y hematológicos. No obstante, este tipo de terapia presenta con frecuencia importantes efectos secundarios asociados a estados inflamatorios que compromete la continuidad del tratamiento. Los mecanismos moleculares por los cuales se produce la toxicidad son aún inciertos, si bien se ha apuntado a la desregulación de la microbiota intestinal como una posible causa. En este proceso cabe destacar el papel de las células del hospedador, capaces de regular la funcionalidad de genes microbianos a través de RNAs pequeños como son los microRNAs. Uno de los objetivos de este trabajo ha sido el desarrollo de un método para la detección de paneles de RNAs pequeños, de alta sensibilidad y especificidad, fácil manejo y coste moderado. Este sistema fue testado en las heces de una población heterogénea de pacientes con cáncer sometidos a inmunoterapia contra anti-PD-1, anti-HER2 y anti-VEGF. Se determinaron patrones de miRNAs asociados a tipo de tumor y tratamiento mientras que no se detectó asociación de ningún miRNAs con la manifestación de efectos secundarios. En concreto, la expresión de miR-200c se asociaría al tratamientos con el fármacos anti-PD-1 y el miR-194 al tratamiento antiHER2, mientras que el miR-21 se relacionarían con cáncer de pulmón. Los miR-146a y miR-223 podrían actuar como potenciales marcadores de cáncer de ovario. Mediante análisis de secuenciación masiva de tercera generación observamos también patrones de bacterias intestinales en cada uno de los grupos tumorales de estudio, con una abundancia relativa de géneros concretos significativamente diferentes al grupo de controles sanos. Así mismo, Catenibacterium se encontraba significativamente enriquecido en pacientes que presentaban efectos secundarios y Veillonella, en aquellos que no los desarrollaban. Estos resultados en su conjunto sugieren la existencia de patrones de expresión de miRNAs y géneros bacterianos presentes en heces características del tipo de tumor y tratamiento. El empleo combinado de ambos parámetros podría resultar en una herramienta potencialmente útil en el cribado de cáncer y el seguimiento de estos pacientes, utilizando métodos de diagnóstico coste-eficientesEste trabajo de tesis ha sido financiado por la Comunidad Autónoma de Madrid con una ayuda de Doctorados Industriales, con referencia IND2018/ BMD-949