Gut microbiota effect on statins' pharmaco-onco-immunology

Les statines, prescrites dans les maladies cardiovasculaires, inhibent la synthèse endogène de cholestérol. De plus en plus de données leurs attribuent des propriétés bactéricides, immunomodulatrices et une potentielle implication dans les cancers. Cependant, chez l’Homme, aucun consensus n’est établi sur les potentiels effets bénéfiques, délétères ou l’innocuité des statines dans le cancer colorectal. Des études récentes montrent que le microbiote intestinal et les métabolites qu’il produit, influencent le développement des cancers, en particulier le cancer colorectal. Pour comprendre les mécanismes par lesquels les statines modulent le microbiote intestinal et la tumorigènèse, nous avons utilisé deux types de souris génétiquement identiques mais présentant des communautés microbiennes intestinales distinctes. Ces souris, greffées avec la lignée de cancer colorectale MC38, développent des tumeurs très différentes. Le traitement aux statines a eu des effets opposés sur la croissance des tumeurs qui était inversement corrélée avec la réponse IFNγ portée par les lymphocytes TCD8 intratumoraux. Le transfert de microbiote fécal des deux écosystèmes microbiens sur des souris axéniques a reproduit les phénotypes tumoraux et immunitaires. Ces réponses sont notamment associées à une altération importante du métabolome caecal et sérique. Plusieurs métabolites sont modulés, notamment les acides gras à chaines courtes, en particulier le butyrate, les acides biliaires et les métabolites du tryptophane. Ces études suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans la médiation des effets des statines sur la réponse immunitaire au cancer.Statins, prescribed for cardiovascular disease, inhibit endogenous cholesterol synthesis. There is growing evidence that statins have bactericidal, immunomodulatory and cancer properties. However, in humans, no consensus has been established on the potential beneficial or harmful effects or on the innocuity of statins in colorectal cancer. Recent studies show that the gut microbiota and its metabolites influence cancers' development, particularly colorectal cancer. To understand the mechanisms by which statins modulate the gut microbiota on cancer predisposition, we used two types of genetically identical mice that carried distinct gut microbial communities and metabolites. These mice, grafted with the MC38 colorectal cancer cell line, develop very different tumors. Statin treatment had an opposite effect on tumor growth, which was inversely correlated with the IFNγ response by intratumoral TCD8 lymphocytes. Fecal microbiota transfer from both microbial ecosystems to axenic recipient mice replicated both tumor and immune phenotypes. In particular, these responses were associated with significant alterations in caecal and serum metabolome. Several bacterial metabolites were modulated, including SCFA, particularly butyrate, bile acids, and tryptophan-derived metabolites. These studies suggest that the gut microbiota plays a critical role in mediating the effects of statins on the immune response to cancer