Chemotherapy impact on the gut microbiota through the example of pemetrexed on PDX mice models

Ces dernières années, d’importants progrès ont été réalisés au niveau des traitements contre le cancer. Cependant, la chimiothérapie reste le traitement de référence car la plupart des patients présentent un cancer avancé. Pour certains cancers, il a été démontré que le microbiote intestinal pouvait moduler l’efficacité et la toxicité de certaines chimiothérapies. Le pemetrexed, un agent chimiothérapeutique utilisé dans le cancer du poumon, peut induire des effets secondaires importants chez les patients. Cependant, son impact sur le microbiote reste inconnu. Le but de notre étude est d’évaluer l’impact du pemetrexed et de la tumeur sur la composition du microbiote dans des modèles PDX de cancer du poumon par métaséquençage ciblé 16S. Nous avons mis en évidence que le pemetrexed et la tumeur entrainaient d’importantes perturbations dans la composition du microbiote, traduites par une augmentation significative des Enterobacteriaceae et de 3 familles du phylum Firmicutes, et une diminution de Ruminococcaceae. De plus, une perturbation de l’intégrité de la barrière épithéliale associée à une inflammation précoce et une infiltration de leucocytes dans les muqueuses ont été observées. Par ailleurs, nous avons montré que l’effet du pemetrexed sur le microbiote était reproductible dans plusieurs modèles de PDX de poumon, et que la dysbiose était proportionnelle à l’efficacité de la chimiothérapie. Ce travail préliminaire nous permet de confirmer la relation entre microbiote et chimiothérapie. Il est essentiel d'accroître nos connaissances sur l'impact des chimiothérapies sur le microbiote afin de minimiser les effets secondaires, et d'améliorer l'efficacité des traitements.In the field of lung cancer treatments, significant progresses have been realized during last decade, such as targeted therapies and immunotherapies. Nevertheless, chemotherapy remains the gold standard for advanced cancer. Pemetrexed, a chemotherapeutic agent used in NSCLC, can induce significant side effects on patients. However, the impact of pemetrexed on gut microbiota and gastrointestinal inflammation in PDX mice remains unknown, although the role of the microbiota in carcinogenesis and modulation of efficacy or toxicity of chemotherapy agents has been demonstrated. The aim of our study is to evaluate the impact of pemetrexed and tumor on gut microbiota composition by 16S rRNA metabarcoding in PDX models of lung cancer. Firstly, we have found that pemetrexed and tumor induced several modifications on microbiota composition, resulting in a significant increase of the relative abundance of Enterobacteriaceae and 3 families from the Firmicutes phylum, and a decrease of Ruminococcaceae. Secondly, a significant alteration of epithelial barrier integrity associated with early inflammation and infiltration of leukocytes into mucosal tissues was observed following treatment. Moreover, we have shown that pemetrexed effect on the microbiota was reproducible on several models of lung PDX models of lung carcinoma, and that dysbiosis was propositional to the effectiveness of chemotherapy. Although, this work is a preliminary approach, that confirms the relationship between microbiota and chemotherapy. It is essential to expand our knowledge about the chemotherapy impact on microbiota in order to minimize the side effects, avoid infection complications, and improve therapy efficiency