Calcium dynamics in T lymphocytes – A model for pharmacological studies

Die Dissertation „Calciumdynamik in T-Lymphozyten – Modell zur Anwendung in pharma­kologischen Studien“ untersucht die Veränderungen der Calciumkonzentration in einer T‑Zelle in Folge einer immunologischen Aktivierung. Das in silico-Calciumdynamik-Modell der T-Zelle enthält alle relevanten Calciumkanäle sowie Calciumpumpen und berücksichtigt ihre jeweiligen Dichten in der Plasmamembran und in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums. Das Modell basiert auf biophysi­kalischen und pharmakologischen Parametern aus der Literatur. Die Beobachtung der Calciumdynamik wird durch mathematische Implementierung der physiologischen Para­meter in ein Differentialgleichungs-System ermöglicht. Das Ziel der Modellierung ist die Darstellung der Calciumdynamik im Zytosol und im ER in Abhängigkeit bestimmter Simu­lationsbedingungen. Das Modell steht im Kontext bereits existierender Calcium-Modellierungen, verfügt jedoch über zwei Besonderheiten, die für eine physiologische Darstellung des T‑Lymphozyten und damit für die realistische Simulation der Calciumdynamik entscheidend sind: Die Transmembranproteine sind durch spezifische Einzelkanal-Eigenschaften charakterisiert und die Dichten der Calciumkanäle und -pumpen in den Membranen werden separat berücksichtigt. Das neu entwickelte Calciumdynamik-Modell der T-Zelle kann in pharmakologischen in silico-Studien zur Untersuchung von Substanzen aus dem Bereich der Immunsuppressiva verwendet werden. Eine Anwendungsmöglichkeit des Modells könnte dabei in der Erforschung von Optionen bei der Therapie der Transplantatabstoßung liegen. Die T‑Zellen, für die das Calciumdynamik-Modell implementiert ist, spielen eine zentrale Rolle bei der Immunreaktion des Transplantat-Empfängers gegenüber dem Spenderorgan. In diesem Kontext ist die intrazelluläre Calciumdynamik in T‑Lymphozyten, die wesentlich durch den „Calcium-Release Activated Channel“ (CRAC) beeinflusst wird, von besonderer klinischer Bedeutung. Das in der Dissertation vorgestellte neue Calciumdynamik-Modell kann zur Analyse poten­tieller CRAC-Antagonisten eingesetzt werden. Der Einfluss der Testsubstanzen auf die Calciumkonzentration im Zytosol sowie im ER ließe sich damit in silico beobachten und würde – ergänzend zu den in vitro-Untersuchungen – Aufschluss über den Aktivierungszu­stand der T-Zelle und damit über das Wirkpotential der getesteten CRAC-Blocker geben.The dissertation "Calcium dynamics in T lymphocytes – A model for pharmacological studies" examines the change of calcium concentration within a T cell as a result of immu­nological activation. The in silico calcium dynamics model of a T cell contains all the relevant calcium channels and pumps including their densities in the plasma membrane and in the membrane of the endoplasmic reticulum. The model is based on biophysical and pharmacological para­meters which have been compiled in an extensive literature search. The observation of the calcium dynamics is made possible by mathematical integration of the physiological parameters in a differential equation system. The aim of the model is a representation of the calcium dynamics within the cytosol and the ER as a function of varying simulation conditions. The model resides within the context of existing calcium-modeling, but has two distinct features that are crucial for a physiological representation of T lymphocytes and thus for the realistic simulation of calcium dynamics: The transmembrane proteins are characte­rized by specific single channel properties and the densities of calcium channels and pumps in the membranes are considered separately . The newly developed calcium dynamics model of T cell can be used in pharmacological in silico studies for the investigation of substances in the field of immunosuppressive drugs. A further possible application of the model is the exploration of options in the treat­ment of transplant rejection. The T cells, for which the calcium dynamics model is imple­mented, play a central role in the immune response of the graft-recipient against the donor organ. In this context, the intracellular calcium dynamics in T lymphocytes, which are significantly influenced by the "Calcium-Release Activated Channel" (CRAC), are of parti­cular clinical relevance . The new calcium dynamics model, presented within this dissertation, can be used to ana­lyze potential CRAC channel blockers. The effect of test substances on the calcium con­centration in the cytosol and in the ER can be monitored in silico. The calcium dynamics model can provide information on the state of activation of the T cell and thus the potency of the tested CRAC blocker