Development of new antiarrhythmic drugs alternative to beta blocker therapy

研究成果の概要（和文）：交感神経βアドレナリン受容体（β-AR）シグナルの過剰および慢性的な活性化は不整脈の誘因となる。本研究では、β-ARシグナルを仲介するアデニル酸シクラーゼ（AC）とcAMP標的タンパク質であるEpacの心臓型サブタイプに焦点をあて、不整脈における両因子の役割を、それぞれの遺伝子ノックアウトマウスを用いて解析した。また、心臓型ACおよびEpac1サブタイプに選択的な阻害剤の抗不整脈作用および心機能への副作用をβ遮断薬と比較検討した。心臓型AC5およびEpac1のノックアウトマウスでは不整脈発症が顕著に抑制された。また、両分子の阻害剤はβ遮断薬のような心機能低下をきたすことなく不整脈を抑制した。研究成果の概要（英文）：Excessive and chronic activation of sympathetic beta-adrenergic receptor (β-AR) signal are known to be a trigger of arrhythmias. In this study, we focus on the cardiac subtype of adenylate cyclase (AC) and exchanged protein directly activated by cAMP (Epac), a cAMP target protein, that mediates the β-AR signaling. We used the gene knockout mice to determine the role of both factors in arrhythmogenesis. Further, antiarrhythmic effect and adverse effects on cardiac function of inhibitors selective for cardiac AC and Epac1 subtypes were compared with a β-blocker. As a result, arrhythmia onset was significantly suppressed in AC5 and Epac1 knockout mice as compared to control mice. In addition, it has been clarified that inhibitors of both molecules prevented arrhythmias without deteriorating heart function as observed in β-blocker-treated mice.・2018(平成30)年度 科学研究費補助金 若手研究(B) 研究成果報告書・研究期間 (年度)：2015-04-01 – 2019-03-31・研究分野：生理学・研究成果の学術的意義や社会的意義 : β遮断薬は交感神経の過剰亢進による不整脈の治療に使用されてきたが、心機能を低下させる副作用は特に高齢者にとって問題である。超高齢社会をむかえたわが国において、副作用が少なく高齢者に安心して処方できる不整脈治療法の開発は重要な課題である。本研究の結果から、β受容体シグナル伝達経路を仲介する細胞内因子である心臓型AC5やEpac1をターゲットとした治療薬が、上記の要求を満たす有望な候補であることが明らかとなった。研究課題/領域番号 : 15K18973research repor