Psychosoziale und somatische Resilienzfaktoren bei Patienten mit dem Fibromyalgie Syndrom (FMS)

Background: In recent years, health care has increasingly become the focus of public interest, politics, health insurance companies, and research. This includes the development of therapeutic concepts that can respond individually to patients' resources in order to improve coping with chronic diseases. Research into psychosocial and biological resilience factors is very important and the basic objective of the present work. I studied patients with fibromyalgia syndrome (FMS), who suffer among others from chronic pain, fatigue, sleep and gastrointestinal problems. This patient cohort is characterized by a pronounced heterogeneity in terms of clinical outcome, degree in disability and coping. FMS has a prevalence of 3 – 8 % in the Western population and has a significant socio-economic impact. Validated psychosocial resilience factors include optimism, humor, coherence, self-efficacy, awareness with one's own resources and the ability to apply them profitably (coping), and a healthy social environment with positive relationships. Studies in patients with cancer revealed religiosity as positive and negative factor on the health outcome, but there is little data on religious aspects of pain resilience. Various genetic polymorphisms and anti-inflammatory cytokines are known as biological resilience factors. Various microRNA (miRNA) were detected to contribute to resilience in the context of stress and psychiatric disorders. Objective: The underlying research question of this work is to understand the factors that make some FMS patients resilient and others not, even though they suffer from the same disease. The long-term aim was to understand mechanisms and influencing factors of resilience to design preventive and resource-oriented therapies for FMS patients. Material and Methods: Three studies examined religious, physiological, biological, and psychosocial factors which may contribute to resilience in FMS patients. Study one combined data of questionnaires, a psychosocial interview, and regression analyses to investigate the relevance of religiosity for coping and resilience. Study two examined variance explaining factors and defined clusters among FMS patients by their differences in coping, pain phenotype and disability. The factor analysis used variables derived from questionnaires and qPCR of cytokines in white blood samples (WBC) of patients and healthy controls. Study three assessed cluster-wise miRNA signatures which may underly differences in behaviour, emotional and physiological disability, and resilience among patient clusters. A cluster-specific speculative model of a miRNA-mediated regulatory cycle was proposed and its potential targets verified by an online tool. Results: The data from the first study revealed a not very religious patient cohort, which was rather ambivalent towards the institution church, but described itself as a believer. The degree of religiosity played a role in the choice of coping strategy but had no effect on psychological parameters or health outcomes. The coping strategy "reinterpretation", which is closely related iv to the religious coping "reappraisal", had the highest influence on FMS related disability. Cognitive active coping strategies such as reappraisal which belongs to religious coping had the highest effect on FMS related disability (resilience) and could be trained by a therapist. Results from the second study showed high variances of all measured cytokines within the patient group and no difference between patient and control group. The high dispersion indicated cluster among patients. Factor analysis extracted four variance-explaining factors named as affective load, coping, pain, and pro-inflammatory cytokines. Psychological factors such as depression were the most decisive factors of everyday stress in life and represented the greatest influence on the variance of the data. Study two identified four clusters with respective differences in the factors and characterized them as poorly adapted (maladaptive), well adapted (adaptive), vulnerable and resilient. Their naming was based on characteristics of both resilience concepts, indicated by patients who were less stress-sensitive and impaired as a personal characteristic and by patients who emerged as more resilient from a learning and adaptive process. The data from the variance analysis suggests that problem- and emotion-focused coping strategies and a more anti-inflammatory cytokine pattern are associated with low impairment and contribute to resilience. Additional favorable factors include low anxiety, acceptance, and persistence. Some cluster-specific intervention proposals were created that combine existing concepts of behavioral and mindfulness therapies with alternative therapies such as vitamin D supplementation and a healthy intestinal flora. The results of the third study revealed lower relative gene expression of miR103a-3p, miR107, and miR130a-3p in the FMS cohort compared to the healthy controls with a large effect size. The adaptive cluster had the highest gene expression of miR103a-3p and tendentially of miR107, which was correlated with the subscale score "physical abuse" of the trauma questionnaire. Further correlations were found in particular with pain catastrophizing and FMS-related disability. MiR103a-3p and miR107 form a miRNA-family. Based on this, we proposed a miR103a/107 regulated model of an adaptive process to stress, inflammation and pain by targeting genetic factors which are included in different anti-inflammatory and stress-regulating pathways. Conclusion: All three studies provide new insights into resilience in FMS patients. Cognitive coping (reappraisal/reinterpretation) plays a central role and thus offers therapeutic targets (reframing in the context of behavioral therapy). Religosity as a resilience factor was only partially valid for our patient cohort. Basically, the use of resource-oriented therapy in large institutions still requires research and interdisciplinary cooperation to create a consensus between the humanities, natural sciences and humanism.Hintergrund: Die Gesunderhaltung ist in den letzten Jahren mehr und mehr in den Fokus des Interesses der Öffentlichkeit, Politik, Krankenkassen und Forschung gerückt. Dazu zählt auch die Entwicklung von Therapiekonzepten, die individuell auf die Bedürfnisse und Ressourcen der Patienten zugeschnitten sind, um den Umgang mit insbesondere chronischen Erkrankungen zu verbessern. Die Erforschung von psychosozialen und biologischen Resilienzfaktoren ist hierfür sehr wichtig, und das grundlegende Ziel der vorliegenden Arbeit. Zielgruppe sind Patienten mit Fibromyalgiesyndrom (FMS). Symptome des FMS sind u.a. chronischer Schmerz, Erschöpfung, Schlaf und Magen-, Darmprobleme. Die Patientengruppe erscheint in der Klinik als sehr heterogene mit unterschiedlichen Beeinträchtigungsgraden und verschiedenen Strategien, mit den Auswirkungen der Erkrankung umzugehen. Die Prävalenz des FMS liegt bei 3 – 8% in der westlichen Bevölkerung und ist somit von erheblicher gesellschaftlicher und sozioökonomischer Bedeutung. Validierte psychosoziale Resilienzfaktoren sind u.a. Optimismus, Humor, Kohärenzgefühl, Selbstwirksamkeit, Bewusstsein der eigenen Ressourcen und die Fähigkeit diese gewinnbringend anzuwenden (Coping) und ein gesundes soziales Umfeld mit positiven Beziehungen. Studien an Krebspatienten ergaben unterschiedliche Effekte von Religiosität als Copingstrategie und Resilienzfaktor. Im Allgemeinen liegen wenige Daten vor zum Thema Religiosität / als Schutzfaktor bei Schmerzpatienten. Als biologische Resilienzfaktoren sind verschiedene genetische Polymophismen, anti-inflammatorische Zytokine und microRNA (miRNA) bekannt, die zur Resilienz bei chronischem Stress und psychiatrischen Krankheitsbildern beitragen. Ziel: Die zugrundeliegende Forschungsfrage dieser vorliegenden Arbeit ist, welche Faktoren dazu beitragen, dass manche Patienten resilienter sind als andere, obwohl sie unter derselben Erkrankung leiden. Das langfristige Ziel dieser Forschung ist es, Mechanismen und Einflussfaktoren der Resilienz zu verstehen, um präventive und gezielte Ressourcen-orientierte Therapien für FMS Patienten zu entwickeln. Material und Methoden: Insgesamt drei Studien untersuchten explorativ eine Reihe von religiösen, physiologischen, biologischen und psychosozialen Faktoren und ihre Rolle als Schutzfaktor bei Patienten mit FMS. Studie 1 kombinierte Daten von Fragebögen, einem psychologischen Interview und Regressionsanalysen, um die Relevanz von Religiosität für das Coping und Resilienz zu untersuchen. Studie 2 versuchte mit einer explorativen Faktorenanalyse Einflussfaktoren zu ermitteln, die für die heterogene Datenlage der Patienten verantwortlich sind. Mithilfe einer Clusteranalyse wurden Subgruppen anhand ihrer Unterschiede in mentaler Gesundheit, Coping, Schmerzphänotyp und Beeinträchtigung definiert. Die Faktorenanalyse verwendete Daten der Fragebögen und Genexpressionsanalysen ausgewählter Zytokine aus Blutproben der Patienten und einer gesunden Kontrollgruppe. Zuletzt wurden Cluster-spezifische Therapievorschläge auf der Basis bereits bekannter Therapien zusammengestellt. Studie 3 bestimmte Cluster-charakteristische miRNA Signaturen, die verantwortlich für die Cluster-spezifischen Unterschiede in Verhalten (coping), emotionaler und körperlicher Beeinträchtigung, und Resilienz sein können. Die Ergebnisse wurden in einem Regulationsschema zusammengefasst und schlagen einen möglichen miRNA-regulierten Mechanismus von adaptivem Verhalten vor. Die potentiellen genetischen Targets wurden mittels eines online Tools „Target Scan Human“ verifiziert. Ergebnisse: Die Daten der ersten Studie zeigten eine wenig religiöse Patientenkohorte, die der Institution Kirche eher ambivalent gegenüberstand, sich jedoch dennoch als gläubig beschrieb. Der Grad der Religiosität spielte eine Rolle bei der Wahl der Copingstrategie, hatte jedoch keinen Einfluss auf psychologische Parameter oder die Gesundheit. Die Copingstrategie „Reinterpretation“, welche auch nah verwandt mit dem religiösen Coping „reappraisal“ ist, hatte einen signifikanten Einfluss auf die Beeinträchtigung, und könnte innerhalb einer Verhaltenstherapie erlernt werden. Ergebnisse der zweiten Studie zeigen hohe Varianzen aller gemessenen Zytokine innerhalb der Patientengruppe und keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten- und Kontrollgruppe. Die hohe Streuung deutete auf Subgruppen innerhalb der FMS Kohorte hin. Mittels einer Faktorenanalyse wurden vier Faktoren ermittelt, die dieser Varianz zugrunde liegen, welche absteigend als affektive Belastung, Coping, Schmerz und pro-inflammatorische Zytokine benannt wurden. Interessant ist, dass psychische Faktoren wie Depression den höchsten Einfluss auf die Belastung im Alltag darstellten und auch den größten Einfluss auf die Varianz der Daten abbildete. Studie 2 konnte vier Subgruppen mit jeweiligen Unterschieden in den charakterisierten Faktoren ermitteln und diese als schlecht angepasst (maladaptive), gut angepasst (adaptive), vulnerabel und resilient charakterisieren. Ihre Benennung basierte auf Charakteristika beider Resilienzkonzepte. Es gab Anzeichen für Patienten, die weniger stresssensibel und beeinträchtigt waren aufgrund von Persönlichkeitsstrukturen sowie Patienten, die aus einem Lern- und Anpassungsprozess nun resilienter hervorgingen. Die Daten der Varianzanalyse legten nahe, dass problem- und emotionsfokussierte Copingstrategien und ein eher antiinflammatorisches Zytokinmuster mit einer niedrigen Beeinträchtigung assoziiert sind und eher zur Resilienz beitragen. Zusätzliche begünstigende Faktoren sind niedrige Angstwerte, Akzeptanz und Durchhaltevermögen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden einige Subgruppen-spezifische Interventionsvorschläge vorgestellt, welche bereits existierende Konzepte der Verhaltens- und Achtsamkeitstherapien mit alternativen Therapien wie Supplementierung von Vitamin D und eine gesunde Darmflora miteinander kombinieren. Die Ergebnisse der dritten Studie zeigten eine niedrigere relative Genexpression von miR103a-3p, miR107 und miR130a-3p in der FMS Kohorte verglichen mit der gesunden Kontrollkohorte mit einer großen Effektstärke. Die höchste relative Genexpression zeigte miR103a im adaptiven Cluster, das Cluster mit der niedrigsten Beeinträchtigung. MiR107 tendierte zu einer leicht erhöhten relativen Expression im adaptiven Cluster und war mit dem Subskalenscore „körperlicher Missbrauch“ des Traumafragebogens korreliert. Weitere Korrelationen fanden sich insbesondere mit den Variablen psychologischer Fragebögen zu Schmerz Katastrophisieren und FMS-bezogene Beeinträchtigung. MiR103a-3p und miR107 bilden zuammen eine miRNA Familie mit gleichen physiologischen Funktionen. Basierend auf diesen Erkenntnissen, schlugen wir ein Model der miR103a/107 regulierten Anpassung an Stress, Entzündung und Schmerz unter Einbezug verifizierter Gene, vor. Schlussfolgerung: Zusammenfassend geben alle drei Studien neue Einblicke in die Resilienzfaktoren von FMS Patienten. Dabei kommt dem kognitiven Coping (reappraisal / reinterpretation) eine zentrale Rolle zu, was therapeutische Ansatzpunkte (reframing innerhalb einer Verhaltenstherapie) bietet. Religiosität konnte sich in der hier untersuchten Kohorte als Schutzfaktor nur bedingt validieren. Grundsätzlich benötigt der Einsatz von ressourcenorientierter Therapie innerhalb großer Kliniken noch einiges an Forschung und interdisziplinärer Zusammenarbeit, die einen Konsens zwischen Geisteswissenschaften, Naturwissenschaften und Humanismus schafft