Original articleDilated cardiomyopathy caused by LMNA mutations. Clinical and morphological studies

Wstęp: Kardiomiopatia rozstrzeniowa (KMR) występuje rodzinnie u 20–35% chorych. Najczęściej stwierdza się mutacje w genie LMNA kodującym laminy A/C, białka błony jądrowej. Cel: Określenie częstości występowania mutacji w LMNA i ocena fenotypu nosicieli mutacji. Metodyka: Zbadano 12 eksonów LMNA u 61 chorych z KMR, jak również w dwóch rodzinach z KMR. Wyniki: Zidentyfikowano dwie mutacje u 5 nosicieli mutacji (D192G u jednego probanda i Y481Stop u probanda i trójki jego dzieci), co stanowi 3,3% (2/61) wszystkich chorych z KMR. Nie stwierdziliśmy tych mutacji u 100 osób z grupy kontrolnej. Mutacja D192G została zidentyfikowana u 26-letniego pacjenta z restrykcyjną postacią KMR (mildly DCM) i niewydolnością serca prowadzącą do transplantacji serca w ciągu 2 lat od początku objawów. Obserwowano również niewielkie zaburzenia przewodzenia: blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (PR=220 ms) i zaburzenia przewodzenia wewnątrzkomorowego (QRS=124 ms). Analiza ultrastrukturalna biopsji endomiokardialnej wykazała niezwykłe zmiany morfologiczne jądra (ubytki błony jądrowej, przemieszczenie organelli cytoplazmatycznych do nukleoplazmy). Te zmiany mogą wyjaśnić łamliwość jąder i są zgodne z mechaniczną hipotezą patofizjologiczną mutacji LMNA. Czterech nosicieli mutacji Y481Stop miało nieprawidłowości kardiologiczne. Obserwowaliśmy 3 fenotypy: u probanda – zaburzenia rytmu z koniecznością wszczepienia stymulatora, która wyprzedziła o parę lat wystąpienie KMR prowadzącej do transplantacji serca. U 13-letniej córki stwierdzono zaburzenia przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy II stopnia) i subtelne zmiany z mięśniu szkieletowym w badaniu immunofluorescencyjnym. Arytmię komorową stwierdzono u syna probanda w wieku lat 11 i u córki probanda w wieku lat 18. Wszyscy nosiciele mutacji mieli prawidłowy poziom CPK w surowicy. Wnioski: Obecność niewydolności serca u nosicieli mutacji LMNA oznacza złe rokowanie. Biopsja endomiokardialna i biopsja mięśnia szkieletowego mogą być pomocne w diagnostyce laminopatii.Background: Dilated cardiomyopathy (DCM) is familial in about 20–35% of patients. The most frequently encountered mutations associated with DCM are found in LMNA. Aim: To define the frequency of LMNA mutations in a series of consecutive DCM patients and to evaluate the phenotype of mutation carriers. Methods: We screened the 12 exons of LMNA in a series of 61 Polish patients with DCM diagnosed angiographically, as well as in two DCM families. Results: Two mutations were detected in 5 mutation carriers (D192G in one proband and Y481Stop in one proband and 3 of his offspring), which represents 3.3% (2/61) of the DCM patients. These mutations were absent from 100 controls. The D192G mutation was found in a 26-year-old patient with mild DCM and heart failure leading to death within two years after onset of symptoms. Mild conduction disease was also present. Ultrastructural analysis of the endomyocardial biopsy showed a striking alteration of nuclear morphology. This finding can explain nuclear fragility and is in agreement with the pathophysiological mechanical hypothesis of LMNA mutations. All four Y481Stop mutation-carriers were affected. Three phenotypes were found: in the proband, cardiac dysrhythmia and pacemaker requirement preceded DCM leading to heart transplantation; the proband’s 13-year old daughter had conduction disease (2nd degree A-V block) with subtle skeletal muscle involvement documented by immunofluorescence study; ventricular arrhythmia was detected in the proband’s son at the age of 11 and in the proband’s daughter at the age of 18. Serum creatine kinase was normal in all mutation carriers