E1R: jauns pozitīvs allostēriskais Sigma-1 receptora modulators. Promocijas darba kopsavilkums

The Doctoral Thesis was carried out at Laboratory of Pharmaceutical Pharmacology, Latvian Institute of Organic Synthesis. Defence: at the public session of the Doctoral Council of Pharmacy on 14 December 2017 at 15.00 in Hippocrates Lecture Theatre, 16 Dzirciema Street, Rīga Stradiņš University.Sigma-1 receptors (Sig1R) ir jauns zāļu mērķis, kurš starptautiskajā receptoru klasifikatorā ir iekļauts tikai 2013. gadā. Tiek uzskatīts, ka Sig1R darbību regulējošie ligandi varētu būt potenciāli zāļu līdzekļi centrālās un perifērās nervu sistēmas saslimšanu ārstēšanai. Promocijas darba mērķis bija pētīt jaunu Sig1R receptora ligandu farmakoloģisko aktivitāti un meklēt praktiskos pielietojumus potenciālai izmantošanai klīnikā. Latvijas Organiskās sintēzes institūtā tika sintezēts jauns savienojums, piracetāma atvasinājums metilfenilpiracetāms. Savienojuma molekulā ir divi hirālie centri, līdz ar to šim savienojumam ir iespējami četri dažādi stereoizomēri: E1R, T1R, E1S, T1S. Veiktais metilfenilpiracetāma aktivitātes skrīnings parādīja, ka savienojums selektīvi modulē Sig1R aktivitāti, bet neietekmē citus pētītos neironālos receptorus un jonu kanālus. Izmantojot selektīvus Sig1R ligandus un kalcija jonu transporta pētījumus šūnu kultūrās, tika pierādīts, ka visi metilfenilpiracetāma enantiomēri spēj pastiprināt selektīvo Sig1R agonistu aktivitāti, tādējādi apliecinot, ka savienojumi darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori. Enantiomēri ar R konfigurāciju pie C-4 hirālā centra (E1R, T1R) uzrādīja augstāku bioloģisko aktivitāti par to optiskajiem izomēriem. Ņemot vērā to, ka zināmajiem Sig1R agonistiem piemīt neiroprotektīvas īpašības un tie ir efektīvi dažādas izcelsmes kognitīvo traucējumu ārstēšanā, E1R darbība tika pārbaudīta eksperimentālajos modeļos in vivo. Iegūtie rezultāti liecina, ka E1R spēj ievērojami uzlabot atmiņas procesus, un šo procesu regulācijā ir iesaistīta Sig1R aktivācija, jo selektīvs Sig1R antagonists novērsa E1R efektus. Papildus tam E1R pārsteidzoši uzrādīja arī anti-konvulsīvu efektu, kas ir ievērojami izteiktāks nekā zināmajiem Sig1R agonistiem. Promocijas darba rezultāti ir nozīmīgi, jo līdz šim bez E1R ir zināmi tikai 6 savienojumi, kuri darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori, bet E1R ir vienīgais šāda veida savienojums, kuram ir izteikta atmiņas procesus uzlabojoša darbība un neiroprotektīvas īpašības. Promocijas darbs veidots kā rakstu kopa, kas apkopo pētījumu materiālus. Promocijas darbā iegūtie rezultāti ir starptautiski nozīmīgi gan Sig1R receptoru fizioloģiskās lomas pētījumos, gan Sig1R ligandu tālākai virzībai izmantošanai klīniskajā praksē