Sigma receptor ligands:novel applications in cancer imaging and treatment

Sigma receptoren (subtypes sigma-1 en sigma-2) zijn unieke bindingsplaatsen die een aanzienlijk hogere expressie vertonen in kanker dan in gezond weefsel. Hoewel de endogene agonisten niet met zekerheid geïdentificeerd werden, zijn vele kunstmatige liganden beschikbaar voor onderzoek van de normale en pathofysiologische functie van sigma receptoren. Van therapeutische doseringen van zulke verbindingen (met name sigma-1 antagonisten en sigma-2 agonisten) is bekend dat zij de proliferatie en overleving van kankercellen doen afnemen maar nauwelijks invloed hebben op normale cellen. Het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven was gericht op de verdere ontwikkeling van sigma liganden voor diagnostische beeldvorming en als chemotherapeutica in de oncologie. We presenteren gegevens die erop wijzen dat competitie door steroïdhormonen variabiliteit van de opname van sigma liganden tijdens PET-imaging kan veroorzaken. Met name progesteron competeert met 11C-SA4503 voor binding aan sigma receptoren in kankercellen. We tonen ook aan dat sigma-1 receptoren in spontane hypofysetumoren tot overexpressie komen en dat 11C-SA4503-PET een geschikte methode kan zijn om zulke laesies aan te tonen. We rapporteren dat het anti-kankereffect van sigma liganden wordt bepaald door de sigma-2 receptorbezetting in kankercellen. Cytotoxiciteit gaat gepaard met opvallende, vroege veranderingen van het metabolisme in zulke cellen. Meting van de sigma-2 receptor bezetting in menselijke tumoren d.m.v. PET kan wellicht worden gebruikt om de therapeutische dosis te voorspellen. Een combinatie van sigma liganden en cytokine-gebaseerde therapie werd getest en bleek robuste anti-kanker effecten te veroorzaken in melanoma cellijnen en in primair materiaal van ovariumcarcinoom afkomstig van kankerpatiënten