The new N-phenylpiperazine amide of 3-methoxy propionic acid with potential anticonvulsant activity

We wstępie niniejszej pracy magisterskiej dowiedziono istotnej roli struktur hybrydowych w nowoczesnym projektowaniu leków. W rozdziale tym omówiono substancje hybrydowe otrzymane w badaniach mających na celu poszukiwanie nowych, skutecznych i bezpiecznych połączeń stosowanych w terapii choroby Alzheimera, malarii, nowotworów, stanów zapalnych, zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz padaczki.W badaniach własnych kontynuowano prace prowadzone w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJ CM, mające na celu poszukiwanie nowych hybrydowych substancji o szerokim spektrum aktywności przeciwdrgawkowej w grupie pochodnych pirolidyno-2,5-dionu. Tematyką niniejszej pracy były pochodne kwasu 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-3-metoksypropanowgo i 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-3-hydroksypropanowego, w których funkcję aminową tworzyły różnie podstawione ugrupowania fenylopiperazynowe, benzylopiperazynowe oraz morfolina lub N-metylopiperazyna. Wprowadzenie ugrupowania metoksylowego we fragmencie propanamidowym miało na celu przybliżenie struktury związków do lakozamidu, jednego z najnowszych leków przeciwpadaczkowych.Realizując cel niniejszego projektu, w części chemicznej w wyniku dwuetapowego postepowania otrzymano bibliotekę 25 pochodnych 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-3-metoksypropanamidu i 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-3-hydroksyksypropanamidu. Struktury potwierdzono analizą 1H NMR, 13C NMR oraz 19F NMR.Otrzymane związki zostaną przekazane do wstępnych badań farmakologicznych, w kierunku ich aktywności przeciwpadaczkowej w testach maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), drgawkach wywołanych podskórnym podaniem pentetrazolu (scPTZ) oraz modelu drgawek psychomotorycznych 6 Hz. Wyniki badań in vivo 1-(3-metoksy-1-okso-1-{4-[3-(trifluorometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}propan-2-ylo)pirolidyno-2,5-dionu (34) pokazały, że substancja ta charakteryzowała się szeroką aktywnością i działała skutecznie w teście drgawek wywołane zarówno prądem elektrycznym (MES), jak i podskórnym podanie pentetrazolu (scPTZ) oraz w teście drgawek psychomotorycznych 6 Hz po podaniu dootrzewnowym myszom w dawce 100 mg/kg. Daje to nadzieję na znalezienie nowych substancji o aktywności przeciwdrgawkowej wśród pochodnych 1-[3-metoksy-1-okso-1-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propan-2-ylo]pirolidyno-2,5-dionu, które stanowią tematykę niniejszej pracy.In the introduction of presented thesis, demonstrated the important role hybrids structure in modern drugs design. Substance obtained in researches for developing new safer and more effective compounds for the treatment disease such as Alzheimer, malaria, cancer, inflammation , cardiovascular disorders epilepsy, have been included in the description.In the present study we continued the work carried out in the Department of Pharmaceutical Chemistry, Jagiellonian University, aimed at searching new hybrid substances with broad-spectrum anticonvulsant activity in the group of pyrrolidine-2,5-dione. The subjects of this study were derivatives of 2-(2,5-dioxo-1-yl)-3-methoxypropanoic acid and 2-(2,5-dioxo-1-yl)-3-hydroxypropanoic acid, in which the amine function were variously substituted phenylpiperazine, benzylpiperazine and morpholine or N-methylpiperazine. The introduction of methoxy groups aimed at approximation of the structure to lacosamide, one of the newest antiepileptic drugs.Realizing the goal of this thesis, in the chemical studies the library of 25 compounds derivatives of 2-(2,5-dioxo-1-yl)-3-methoxy-propanamide and 2-(2,5-dioxo-1-yl)-3-hydroxy-propanamide was obtained. The structure were fully characterized by 1H NMR, 13C NMR and 19F NMR analysis.The compounds are transferred to the preliminary pharmacological tests, for the study of their anticonvulsant activity in the animal models of epileptic seizures: the maximal electroshock test (MES) induced seizures subcutaneous administration of pentylenetetrazol (scPTZ) and the model 6 Hz psychomotor seizures. The results of in vivo studies of 1-(3-methoxy-1-oxo-1-{4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl}propan-2-yl)pyrrolidine-2,5-dione (34) showed that it was active in the assay induced seizures in both electrical (MES) and subcutaneous administration of pentylenetetrazol (csPTZ) and test psychomotor seizures 6 Hz, when administered intraperitoneally to mice at a dose of 100 mg/kg. Results of preliminary pharmacological studies of compound 34 gives hope to find new substances for anticonvulsant activity of derivatives of 1-[3-methoxy-1-oxo-1-(4-phenyl-piperazin-1-yl)propan-2-yl]-pyrrolidine-2,5dione which are the subject of this thesis