Anticonvulsant and analgesic activity of the new amide derivatives of pyrrolidine-2,5-dione

Celem niniejszej pracy była ocena potencjalnej aktywności przeciwdrgawkowej i przeciwbólowej nowych amidowych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu. Wszystkie związki zsyntetyzowano w Zakładzie Chemii Leków Katedry Chemii Farmaceutycznej UJ CM. Aktywność przeciwdrgawkową sprawdzono w różnych modelach napadów padaczkowych u myszy, przeprowadzając następujące testy: maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES; model napadów uogólnionych toniczno-klonicznych) oraz drgawek psychomotorycznych wywołanych prądem o częstotliwości 6 pulsów na sekundę (6 Hz; model napadów ogniskowych). Aby ocenić aktywność przeciwbólową, związki przebadano w teście formalinowym (model bólu tonicznego) oraz teście gorącej płytki (model bólu ostrego). Dodatkowo zbadano wpływ badanych związków na koordynację ruchową w teście ruchliwości spontanicznej oraz oceniono działanie neurotoksyczne wykorzystując test pręta obrotowego (rotarod).Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że jedynie związek GM-23 wykazuje aktywność przeciwdrgawkową. Dla tego związku wyznaczono wartość ED50, która w teście MES wyniosła 80,38 mg/kg, a w teście 6 Hz 108,8 mg/kg. W teście rotarod dla związków GM-23, GM-62 i GM-67 nie zaobserwowano działania neurotoksycznego w dawce 100 mg/kg. Dla związku GM-23 wyznaczano wartość TD50, która wyniosła >300 mg/kg. W teście gorącej płytki aktywność przeciwbólową w sposób istotny statystycznie wykazały związki GM-23 i GM-62. Każdy z badanych związków okazał się skuteczny w drugiej fazie testu formalinowego, natomiast w pierwszej fazie najskuteczniejszy okazał się związek GM-62. Wszystkie związki, oprócz GM-67 w dawce 30 mg/kg, zmniejszały ruchliwość spontaniczną w sposób istotny statystycznie.The aim of this study was to evaluate the potential anticonvulsant and analgesic activity of the new amide derivatives of pyrrolidine-2,5-dione. All the substances were synthesized at the Department of Medical Chemistry Chair of Pharmaceutical Chemistry, Jagiellonian University. Anticonvulsant activity was tested in various models of epileptic seizures in mice by performing the following tests: maximal electroshock (MES) and the 6-Hz psychomotor seizure tests. In order to determine the analgesic activity, the compounds were tested in the formalin test (model of tonic pain) and hot plate test (model of acute pain). In addition, the influence of examineted derivatives was evaluated in spontaneous locomotor test. Furthermore, the potential neurotoxic effect was examined in the rotarod test. The obtained results showed that only compound GM-23 manifested anticonvulsant activity. For GM-23, in the MES test the ED50 value was 80.38 mg/kg, whereas in 6 Hz test the ED50 value was 108,8 mg/kg. In the rotarod test, a potentially neurotoxic effect was observed for GM-23 and GM-67, and for the compound GM-23 the value TD50>300 mg/kg was determined. In the hot plate test, the statistically significant analgesic activity was manifested by GM-23 and GM-62. Each of the tested compounds proved to be effective in the second phase of the formalin test, whereas in the first phase the most effective compound was GM-62. All derivatives, except GM-67 at the dose of 30 mg/kg, decreased the spontaneous mobility in a statistically significant way