LKB1, AMPK and AMPK-Related Kinases Regulate Fibroblast Metabolism and Mitochondrial Biogenesis Contributing to Cancer-Associated Fibroblast Transformation

LKB1, AMPK ja AMPK-sukuiset kinaasit säätelevät fibroblastien metaboliaa ja mitokondrioiden biogeneesiä, jotka ovat yhteydessä syövän fibroblastien aktivoitumiseen. Syövän mikroympäristön (strooman) fibroblastit muodostavat monimuotoisen solupopulaation. Syövän fibroblastit kykenevät edesauttamaan syövän kasvua ja selviytymistä mukauttamalla niiden metaboliaa ja aiheuttamalla tulehdusreaktioita. On kuitenkin epäselvää, kykenevätkö syövän fibroblastit itsestään aiheuttamaan syövän synnyn ja ovatko ne tarpeettomia täysin kehittyneessä syövässä. Tuumorisuppressori LKB1 säätelee AMPK:a ja AMPK-sukuisia kinaaseja ja sen toiminta on estynyt perinnöllisessä Peutz-Jegherin syndroomassa. LKB1 heterotsygoottisuus yksistään ruuansulatus järjestelmän fibroblasteissa kykenee aiheuttamaan polyyppejä mutta mekanistinen selitys on hämärän peitossa. Meidän tuloksemme osoittavat, että LKB1 tasot ovat laskeneet useissa eri syöpätyypeissä, mukaan lukien seroosissa munasarjasyövässä (high-grade serous ovarian cancer). Munasarjasyöpä on tappavin gynekologinen sairaus, ja muodostaa usein etäpesäkkeitä vatsapaidan alueelle. LKB1:n poistaminen munasarjafibroblasteista johti syövän fibroblasteja muistuttaviin metabolisiin muutoksiin. Me seuloille LKB1:n substraatit transkriptomisin ja toiminnallisten menetelmin, jotka paljastivat AMPKa1:n ja MARK3:n toimivan LKB1:n tavoin oksidatiivisessa fosforylaatiossa. AMPKa1, MARK1 ja SIK-perheen substraatit puolestaan toimivat LKB1:n tavoin glykolyysissä. Otimme myöskin aloitteen julkaistujen syöpä-strooma-tietokantojen luetteloinnista, jotta saisimme kokonaisvaltaisemman näkemyksen syöpäkudoksen monimuotoisuudesta. Metabolinen uudelleenohjelmointi oli läsnä myöskin julkaistuissa kokoelmissa. Syöpien stroomat jakautuivat metabolisesti aktiivisiin ja korkeasti tulehtuneisiin alatyyppeihin. Tuloksemme korostavat LKB1:n roolia solumetabolian ylläpitäjänä, joka on korvaamaton myös fibroblastien mitokondriaalisessa aineenvaihdunnassa. Tulokset tukevat myös mekanistista mallia, jossa LKB1 ja sen substraatit säätelevät solujen energiametaboliaa, joka puolestaan on oleellista syövän fibroblastien synnylle.Cancer-associated fibroblasts (CAF) form a heterogenous stromal cell population of a solid tumor. They are known to promote tumor growth and survival through metabolic reprogramming and inflammation. It is unclear though whether CAF are crucial component of tumor initiation and whether CAFs are dispensable altogether from the fully developed neoplasm. Tumor suppressor LKB1 regulates AMPK and AMPK-related kinases (ARK), and its function is compromised in familial disorder Peutz-Jeghers syndrome (PJS). Fibroblast specific haploinsufficiency of LKB1 alone is sufficient of initiating gastrointestinal polyposis but the mechanism through which LKB1 mediates this is only partially understood. We provide evidence that LKB1 is downregulated in multiple human malignancies including high grave serous ovarian cancer (HGSOC). Human ovarian cancer is the most lethal gynecological disease, characterized by metastasis of omentum. Loss-of LKB1 in ovarian fibroblasts was accompanied with metabolic changes associated with CAF-transformation. We screened down critical LKB1 substrates through transcriptomic and functional assays revealing AMPKa1 and MARK3 as potential downstream effectors of oxidative phosphorylation. AMPKa1, MARK1 and SIK-family were the glycolytic counterparts. We also took an initiative of cataloguing published human cancer stroma data in order to gain more comprehensive look of tumor heterogeneity. Metabolic rewiring was also observable in published cancer-stroma datasets. Human cancer-stroma divided into metabolically active and highly inflamed subtypes. These results highlights LKB1’s role as a conserved metabolic caretaker in fibroblasts. Our data also support mechanistic model in which LKB1 and ARKs regulate mitochondrial metabolism, essential for CAF transformation