Jak oddychają komórki nowotworowe?

Otto Warburg at the beginning of the 20th century suggested that cancer cells exhibit diff erent metabolism than normalcells. He demonstrated that tumour cells prefer aerobic glycolisis rather than oxidative respiration as for normalcells. They convert large amounts of glucose to lactate in the process of glycolysis, and even in the presence of oxygen.The phenomenon is known as the Warburg eff ect or aerobic glycolysis. The biochemist hypothesized that the cause ofthis is mitochondrial damage in tumour cells. The reason why cells undergo the Warburg eff ect is still poorly understood.However it is known that many proliferating cells, also malignant cells, show increased uptake of glucose andrestriction of oxidative phosphorylation. This metabolic pathway facilitates high levels of lactate production, evenin the presence of oxygen. Recent evidence suggests that metabolites themselves can be oncogenic by altering cell signaling and blocking cellular diff erentiation. These changes facilitate the process of oncogenesis and cell growth.The pyruvate kinase (PK), a glycolitic enzyme is replaced by isoform of PKM2 which facilitates aerobic glycolisisin cancer cells. PKM2 is also a regulator of cellular anti-oxidative metabolism which promotes cancer growth byactivating pentose phosphate pathway, maintaining the balance of redox equivalents and activating antioxidantdefence system. Recently there has been proposed a new model of cancer metabolism, which has been provedexperimentally, termed reverse Warburg eff ect. This model explains the role of aerobic glycolysis and lactate productionin fueling tumour growth. This model assumes metabolic cooperation between stromal fi broblasts andtumour cells, and that cancer cells perform oxidative respiration. In activated fi broblasts, oxidative stress in thetumour microenvironment leads to authophagy, mitophagy and aerobic glycolysis, which delivers high-energeticintermediates such as lactate, ketones and glutamine to tumour cells that fuel the anabolic growth. Tumour cellsdue to delivered nutrients can lead anabolic metabolism and produce high amounts of ATP what facilitates tumourgrowth, development and progression.To, że komórki nowotworowe prowadzą inny metabolizm niż komórki prawidłowe sugerował jako pierwszy niemieckibiochemik Otto Warburg na początku ubiegłego wieku. Wykazał, że komórki nowotworowe preferują proces oddychaniabeztlenowego, a nie tlenowego, charakterystyczny dla komórek prawidłowych. Przekształcają duże ilości glukozydo mleczanu w procesie fermentacji mlekowej, prowadzonej nawet w obecności tlenu. Zjawisko to dziś znane jestpod pojęciem efektu Warburga lub glikolizy tlenowej. Biochemik przyczynę tego zjawiska upatrywał w uszkodzeniumitochondriów. Do niedawna nie było wiadomo, jaki proces chemiczny kryje się za „efektem Warburga”. Wiadomo,że wiele komórek proliferujących, w tym nowotworowych, cechuje wzmożone pobieranie glukozy i ograniczeniefosforylacji oksydacyjnej. Ta ścieżka metaboliczna utrzymuje wysoki poziom produkcji mleczanu, nawet w obecnościtlenu. Obecnie sugeruje się, że powstałe metabolity mogą spełniać rolę podobną do onkogenów poprzez zmianęszlaków sygnalizacyjnych i zablokowanie różnicowania komórek. Zmiany te ułatwiają proces onkogenezy i wzrostkomórek. Dużą rolę w zmianie metabolizmu odgrywa kinaza pirogronianowa (PK) — enzym biorący udział w szlakuglikolitycznym, który w komórkach nowotworowych jest zastępowany przez izoformę PKM2, co jest konieczne doprzekierowania metabolizmu na szlak glikolizy tlenowej i jest warunkiem nowotworzenia. Stwierdzono również, żePKM2 odpowiada za homeostazę reakcji redoks, czego dowodem jest uruchomienie szlaku pentozowego, który ograniczaakumulację reaktywnych form tlenu i chroni komórki nowotworowe przed stresem oksydacyjnym, ułatwiając tymsamym ich wzrost. Ostatnio zaproponowano nowy model metabolizmu nowotworu, potwierdzony eksperymentalnie,który nosi nazwę odwrotnego efektu Warburga. Model ten zakłada ścisłą współpracę metaboliczną pomiędzy aktywowanymifi broblastami podścieliska a komórkami nowotworowymi, i dowodzi, że komórki nowotworowe głównieoddychają tlenowo. Proces glikolizy tlenowej (efekt Warburga) natomiast jest przeprowadzany przede wszystkimprzez fi broblasty zrębu nowotworu. Komórki prawidłowe podścieliska, głównie fi broblasty, dzięki zachodzącymw nich pod wpływem stresu oksydacyjnego licznym procesom katabolicznym (autofagia, mitofagia, fermentacjamlekowa) dostarczają komórkom nowotworowym wysokoenergetycznych związków, takich jak mleczan, ketonyczy glutamina, które wykorzystują je jako biopaliwo do reakcji syntez. Komórki te, dzięki dostarczonym substratom,mogą przeprowadzać liczne procesy anaboliczne oraz wytwarzać duże ilości ATP w procesie oddychania tlenowego.Umożliwia to ich wzrost i rozwój, a zatem — progresję nowotworu