Wpływ hipoksji na zmiany metabolizmu komórek nowotworowych

A major feature of solid tumors is hypoxia which affects cancer biology, increases resistance to treatment and patientprognosis. Adaptive responses of cells to hypoxia include stimulation of angiogenesis, erythropoiesis and alterationof cellular metabolism. Cancer cells are characterized by reprogramming of metabolism leading to increased glycolysis,attenuation of oxidative phosphorylation and de novo synthesis of fatty acids. Hypoxia-induced activation ofhypoxia-inducible factor (HIF-1) plays an important role in the reprogramming of cancer metabolism by activatingtranscription of genes encoding glucose transporters and glycolytic enzymes leading to increased glucose uptake,and pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), which diminished mitochondrial respiration. The shift from oxidativeto glycolytic metabolism allows maintenance of redox homeostasis, survival and continued proliferation of cancercells under hypoxic conditions.Cechą charakterystyczną guzów litych jest ich niedotlenienie, które istotnie wpływa na biologię nowotworu orazodpowiedź na standardowe schematy leczenia (chemioterapię i radioterapię), co w konsekwencji decyduje o stopniuzaawansowania choroby nowotworowej pacjentów. Odpowiedź adaptacyjna komórek nowotworowych do warunkówhipoksji jest związana ze stymulacją angiogenezy i erytropoezy oraz zmianą metabolizmu komórek guza. W komórkachnowotworowych następuje przestrojenie metabolizmu, które prowadzi do wzrostu glikolizy, zahamowania fosforylacjioksydacyjnej i zwiększenia syntezy kwasów tłuszczowych de novo. Niedotlenienie powoduje aktywację czynnikatranskrypcyjnego HIF-1, który odgrywa kluczową rolę w przeprogramowaniu metabolizmu komórek nowotworowychpoprzez aktywację transkrypcji genów kodujących transportery glukozy i enzymy glikolityczne, co umożliwia zwiększenieglikolizy. Ponadto HIF-1 aktywuje kinazę dehydrogenazy pirogronianowej 1 (pyruvate dehydrogenase kinase1, PDK1), która powoduje zmniejszenie oddychania mitochondrialnego. Przesunięcie oksydacyjnego metabolizmuw stronę glikolizy beztlenowej pozwala na utrzymanie homeostazy redoks i umożliwia przeżycie oraz proliferacjękomórek nowotworowych w warunkach niedotlenienia