Aggressive natural killer-cell leukemia mutational landscape and drug profiling highlight JAK-STAT signaling as therapeutic target

Aggressive natural killer-cell (NK-cell) leukemia (ANKL) is an extremely aggressive malig- nancy with dismal prognosis and lack of targeted therapies. Here, we elucidate the molecular pathogenesis of ANKL using a combination of genomic and drug sensitivity profiling. We study 14 ANKL patients using whole-exome sequencing (WES) and identify mutations in STAT3 (21%) and RAS-MAPK pathway genes (21%) as well as in DDX3X (29%) and epi- genetic modifiers (50%). Additional alterations include JAK-STAT copy gains and tyrosine phosphatase mutations, which we show recurrent also in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (NKTCL) through integration of public genomic data. Drug sensitivity profiling further demonstrates the role of the JAK-STAT pathway in the pathogenesis of NK-cell malignancies, identifying NK cells to be highly sensitive to JAK and BCL2 inhibition compared to other hematopoietic cell lineages. Our results provide insight into ANKL genetics and a framework for application of targeted therapies in NK-cell malignancies.Aggressiivinen NK-soluleukemia (ANKL) on elimistön luonnolliseen puolustusjärjestelmään kuuluvien luonnollisten tappajasolujen eli natural killer (NK) –solujen verisyöpä eli leukemia. ANKL:aan sairastuneet potilaat säilyvät käytössä olevilla solunsalpaaja- ja kantasolusiirtohoidoilla elossa keskimäärin vain joitakin kuukausia. Erityisesti aasialaisväestössä esiintyvän ANKL:n lisäksi NK-soluisiin syöpiin kuuluu Suomessakin harvinaisina tavattavia NK/T-soluisia lymfoomia. ANKL:n taustalla olevia hankittuja geenimuutoksia eli mutaatioita ei ole aiemmin selvitetty laajamittaisesti. Tutkimuksessa selvitimme ANKL:n tautimekanismeja kartoittamalla 14 potilaan syöpäsolujen geenimuutokset perimän proteiineja koodaavien geenien osalta ja tutkimalla pahanlaatuisten NK-solujen herkkyyttä yli 400 lääkeaineelle. Löysimme ANKL-potilaiden soluista geenimuutoksia etenkin STAT3- ja DDX3X-geeneissä, joita kumpiakin oli yli viidenneksellä potilaista. STAT3-mutaatioita on aiemmin todettu suurten granulaaristen lymfosyyttien (LGL) leukemiassa, sekä useissa muissakin T- ja NK-soluista lähtöisin olevissa syövissä. STAT3-mutaatiot ANKL:ssa viittaavat osin yhteisiin tautimekanismeihin näiden sukulaistautien kanssa. Kun yhdistimme ANKL-potilaiden geenitietoa aiemmin julkaistujen NK//T-solulymfoomapotilaista tuotettujen aineistojen kanssa, havaitsimme NK-soluisille syöville yhteisiä JAK-STAT-signalointigeenien monistumia. Etsimme myös potentiaalisia lääkeaineita NK-soluisten syöpien hoitoon testaamalla pahanlaatuisten NK-solujen herkkyyttä yli 400 lääkeaineelle. Havaitsimme NK-solujen olevan poikkeuksellisen herkkiä JAK-tyrosiinikinaasin ja BCL-perheen solukuolemaa säätelevien proteiinien estäjille. JAK-estäjillä pyritään hiljentämään samaa JAK-STAT-signalointireittiä, josta löysimme geneettisiä muutoksia ANKL-potilailla. Myeloproliferatiivisten sairauksien ja nivelreuman hoidossa käytettävillä JAK-estäjillä voitaisiin mahdollisesti tehostaa NK-soluisten syöpien hoitoa hyödyntämällä kyseisen solutyypin voimakasta riippuvuutta JAK-STAT-signaloinnin aktiivisuudesta. Tutkimuksemme valottaa geenitason muutoksia aiemmin tautimekanismeiltaan tuntemattomassa ANKL:ssa. Lääkeherkkyysseulonnan avulla pystyimme tunnistamaan potentiaalisia lääkeaineita ajatellen hoitokokeiluja harvinaisessa ANKL:ssa, jossa kliinisiä lääketutkimuksia pystytään harvoin toteuttamaan