Znaczenie kliniczne badań nad aromatazą

Aromatase is a member of the cytochrome P450 superfamily that catalyzes the conversion of androgens (C19), namely testosterone and androstenedione, into oestrogens (C18), oestradiol, and oestrone, respectively. The enzyme is active in various tissues in both females and males, thus oestrogens are produced not only in gonads but also in extra-gonadal localizations such as brain, adipose tissue, breast, skin, and bone. Aromatase gene CYP19A1 located on chromosome 15 comprises nine coding exons and a number of alternative non-coding first exons that regulate tissue-specific expression. Studies on local regulation of aromatase expression and activity are important for understanding processes such as growth of oestrogen-dependent breast cancer. Rare clinical conditions of aromatase deficiency and excess have revealed some new and unexpected oestrogen functions in metabolism and bone health in both women and men. They were further studied using transgenic animal models such as aromatase knockout mice (ArKO) or (AROM+) mice overexpressing human aromatase. Research on aromatase was important for its practical outcome as it contributed to the development of aromatase inhibitors (AIs), an effective and safe group of drugs for the first-line endocrine therapy of breast cancer. Further studies are needed to establish AIs application in other oestrogen-dependent conditions, to overcome the resistance in breast cancer patients, and to develop tissue-specific selective inhibitors. (Pol J Endocrinol 2010; 61 (1): 126–134)Aromataza jest enzymem należącym do rodziny cytochromu P450. Katalizuje reakcję hydroksylacji prowadzącą do powstania estrogenów: estradiolu i estronu z androgenowych substratów, odpowiednio: testosteronu i androstendionu. Aktywność enzymu i produkcję estrogenów wykazano w różnych tkankach zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Poza gonadami aromataza jest aktywna na przykład w mózgu, tkance tłuszczowej, gruczole piersiowym, skórze i kościach. Gen aromatazy CYP19A1, zlokalizowany na chromosomie 15, składa się z dziewięciu kodujących egzonów i alternatywnych niekodujących pierwszych egzonów, których swoista tkankowo transkrypcja reguluje ekspresję genu. Poznanie mechanizmów regulujących lokalną ekspresję i aktywność aromatazy przyczynia się między innymi do lepszego zrozumienia procesów istotnych dla rozwoju estrogenozależnego raka piersi. Opisy klinicznych przypadków niedoboru i nadmiaru aromatazy oraz analiza fenotypu myszy transgenicznych pozbawionych aromatazy (ArKO) lub z jej nadekspresją (AROM+) ujawniły dotychczas nieznane i często zaskakujące funkcje estrogenów u obu płci. Badania podstawowe nad aromatazą znalazły swoje praktyczne zastosowanie w pracach nad inhibitorami aromatazy. Stanowią one obecnie pierwszoplanowe leczenie hormonalne raka piersi kobiet po menopauzie, w przypadku obecności receptorów estrogenowych w komórkach guza. Potrzebne są dalsze badania nad zastosowaniem inhibitorów aromatazy w innych schorzeniach zależnych od estrogenów, nad przeciwdziałaniem rozwojowi oporności powstającej w trakcie terapii oraz opracowaniem selektywnych inhibitorów swoistych tkankowo. (Endokrynol Pol 2010; 61 (1): 126-134