The role of multi-scale phase synchronization and cross-frequency interactions in cognitive integration

Neuronal processing is distributed into anatomically distinct, largely specialized, neuronal populations. These populations undergo rhythmic fluctuations in excitability, which are commonly known as neuronal oscillations. Electrophysiological studies of neuronal activity have shown that phase synchronization of oscillations within frequencies characterizes both resting state and task execution and that its strength is correlated with task performance. Therefore phase-synchronization within frequencies is thought to support communication between oscillating neuronal populations and thereby integration and coordination of anatomically distributed processing in cognitive functions. However, it has remained open if and how phase synchronization is associated with directional flow of information. Furthermore, oscillations and synchronization are observed concurrently in multiple frequencies, which are thought to underlie distinct computational functions. Little is known how oscillations and synchronized networks of different frequencies in the human brain are integrated and enable unified cognitive function and experience. In the first study of this thesis, we developed a measure of directed connectivity in networks of coupled oscillators, called Phase Transfer Entropy (Phase TE) and tested if Phase TE could detect directional flow in simulated data in the presence of noise and signal mixing. Results showed that Phase TE indeed reliably detected information flow under these conditions and was computationally efficient. In the other three studies, we investigated if two different forms of inter-areal cross-frequency coupling (CFC), namely cross-frequency phase synchrony (CFS) and phase-amplitude coupling (PAC), could support integration and coordination of neuronal processing distributed across frequency bands in the human brain. In the second study, we analyzed source-reconstructed magneto- and electroencephalographic (M/EEG) data to investigate whether inter-areal CFS could be observed between within-frequency synchronized networks and thereby support the coordination of spectrally distributed processing in visual working memory (VWM). The results showed that CFS was increased during VWM maintenance among theta to gamma frequency bands and the strength of CFS networks predicted individual VWM capacity. Spectral patterns of CFS were found to be different from PAC, indicating complementary roles for both mechanisms. In the third study, we analyzed source-reconstructed M/EEG data to investigate whether inter-areal CFS and PAC could be observed during two multi-object visual tracking tasks and thereby support visual attention. PAC was found to be significantly correlated with object load in both tasks, and CFS in one task. Further, patterns of CFS and PAC differed significantly between subjects with high and low capacity for visual attention. In the fourth study, we analyzed intracerebral stereo-electroencephalographic data (SEEG) and source-reconstructed MEG data to investigate whether CFS and PAC are present also in resting state. Further, in order to address concerns about observations of CFC being spurious and caused by non-sinusoidal or non-zero mean signal waveforms, we introduced a new approach to identify true inter-areal CFC connections and discard potentially spurious ones. We observed both inter-areal CFS and PAC, and showed that a significant part of connections was unambiguously true and non-spurious. Spatial profiles differed between CFS and PAC, but were consistent across datasets. Together, the results from studies II-IV provide evidence that inter-areal CFS and PAC, in complementary ways, connect frequency-specific phase-synchronized networks that involve functionally specialized regions across the cortex to support complex functions such as VWM and attention, and also characterize the resting state. Inter-areal CFC thus may be crucial for the coordination and integration of spectrally distributed processing and the emergence of introspectively coherent cognitive function.Keskeinen kysymys aivotutkimuksessa on, kuinka ajattelu ja kognitio syntyvät ihmisaivojen 10^15 hermosolussa. Informaation käsittely aivoissa tapahtuu suurissa hermosolupopulaatioissa, jotka ovat toiminnallisesti erikoistuneita ja anatomisesti eroteltuja eri aivoalueille. Niiden aktivaatiorakenteiden jaksollisia muutoksia kutsutaan aivorytmeiksi eli oskillaatioiksi. Hermosolupopulaatioiden välistä viestintää edesauttaa niiden toiminnan samantahtisuus eli synkronoituminen. Sähköfysiologisissa tutkimuksissa on havaittu aivorytmien synkronoituvan sekä lepomittausten että tehtävien suorituksen aikana siten että tämä synkronoituminen ennustaa kognitiivissa tehtävissä suoriutumista. Oskillaatioiden vaihesynkronia ei kuitenkaan kerro niiden välisen vuorovaikutuksen suunnasta. Tämän lisäksi oskillaatioita ja niiden välistä synkroniaa havaitaan yhtäaikaisesti lukuisilla eri taajuuksilla, joiden ajatellaan olevan vastuussa erillisistä laskennallisista ja kognitiivisista toiminnoista. Toistaiseksi on kuitenkin jäänyt kartoittamatta, miten informaation käsittely eri taajuuksilla yhdistetään yhtenäisiksi kognitiivisiksi toiminnoiksi, ja havaitaanko myös eri taajuisten oskillaatioverkkojen välillä synkroniaa. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä on kehitetty uusi tapata mitata oskillaattoriverkkojen vuorovaikutusten suuntia, jonka toimivuus todennettiin simuloimalla synkronoituneita hermosolupopulaatioita. Väitöskirjan muissa osatöissä on tutkittu havaitaanko ihmisaivoissa eri taajuisten oskillaatioiden välistä synkronoitumista. Erityisesti tutkittiin kahta erilaista synkronian muotoa, joista ensimmäinen (’cross- frequency phase synchrony’,CFS) mittaa kahden oskillaation välistä vaihesuhdetta ja toinen (’phase-amplitude coupling’, PAC) vaiheen ja amplitudin suhdetta. Väitöskirjan toisessa osassa tutkittiin, selittääkö CFS koehenkilöiden suoriutumista näkötyömuistitehtävässä. Tutkimukseen osallistuneilta koehenkilöiltä mitattiin aivosähkökäyrä (EEG) ja aivomagneettikäyrä (MEG), joiden avulla selvitettiin havaitaanko aivoalueiden välistä synkroniaa (CFS). Tutkimustulokset osoittivat, että koehenkilöiden CFS oli korkeampi näkötyömuistitehtävän mielessä pitämisen aikana theta-taajuuksista gamma-taajuuksiin asti ja että CFS-verkkojen vahvuus ennusti yksilöllistä työmuistikapasiteettia. Kolmannessa tutkimuksessa analysoitiin MEG- ja EEG-aivokuvantamislaitteita käyttäen onko aivoalueiden välillä CFS:ä ja PAC:a kahdessa näkötarkkaavaisuustehtävässä. PAC lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi tehtävän vaikeuden mukaan kummassakin tehtävässä, kun taas CFS lisääntyi yhdessä tehtävässä. Lisäksi CFS ja PAC taajuusparit olivat erilaisia hyvin suoriutuvien koehenkilöiden sekä heikosti suoriutuvien koehenkilöiden välillä. Neljännessä tutkimuksessa tutkittiin havaitaanko CFS:ä ja PAC:a aivojen lepotilassa. Aivokuoren aktiivisuutta mitattiin MEG:llä sekä epilepsiapotilailta aivoihin kirurgisesti asetetuilla elektrodeilla. CFS:ä sekä PAC:a havaittiin kummallakin menetelmällä. Lisäksi kehitimme menetelmän joka vähentää väärien havaintojen todennäköisyyttä ja lisää aitojen CFS ja PAC yhteyksien havaitsemista. Tulokset osoittavat, että merkittävä osuus yhteyksistä aivoalueiden välillä on aitoja. CFS- ja PAC-profiilit erosivat toisistaan, mutta olivat samanlaisia eri menetelmillä tutkittaessa. Yhdistettynä tulokset tutkimuksista II–IV viittaavat siihen, että CFS ja PAC yhdistävät eri taajuuksille ja aivoalueille hajautettua informaation käsittelyä. CFS:sää ja PAC:ia havaittiin aivojen lepotilassa mutta myös tarkkaavaisuus- ja näkötyömuistitehtävän aikana. CFS ja PAC saattavat mahdollistaa eri taajuisten aivorytmien ja hajautettujen prosessien koordinaation ja yhdistämisen