Development of paired associative stimulation for motor rehabilitation in spinal cord injury patients

Spinal cord injury (SCI) is a debilitating condition with a considerable socioeconomic impact on healthcare resources and on the injured individuals. Since acute management of SCI has considerably improved, rehabilitation of SCI is in high demand to improve patient quality-of-life. SCI is characterized with an interruption of neuronal relay from the brain to the efferent organs and back to the brain, resulting in paralysis. Currently, there is no cure for SCI. Widely used conventional rehabilitation programs do not enable restoration of motor function in a severe SCI. Paired associative stimulation (PAS) is a relatively new non-invasive method that applies two-site stimulation within the motor system. A single PAS session results in a transient increase of motor output in neurological patients. However, the potential of long-term PAS on functionally meaningful recovery in SCI patients has not been explored. The goal of this dissertation was to investigate the efficacy of long-term PAS on hand motor recovery in chronic SCI patients (studies IV, V, VI). The altered physiology of the motor system in SCI individuals had to be considered regarding the feasibility of the PAS protocol (studies I, II, III). PAS was implemented with transcranial magnetic stimulation (TMS) and peripheral nerve stimulation (PNS). TMS- and PNS-induced pulses were timed to coincide in the spinal cord as determined by the value of an interstimulus interval (ISI). This neuronal interaction supposedly resulted in long-term potentiation (LTP)-like plasticity in the corticomotoneuronal synapses. A classical PAS protocol requires accurate determination of an ISI to induce LTP-like plasticity in the targeted synapses. In our laboratory, the PAS protocol was modified (a single-pulse high-intensity TMS and a high-frequency PNS train) to increase the feasibility of PAS in SCI individuals. The exact determination of ISI is not always possible in SCI patients. Study I mimicked this clinically possible scenario. PAS protocols with different ISIs that provide non-synchronized arrival of TMS- and PNS-induced pulses were examined. All tested PAS protocols were effective, suggesting that this PAS protocol is feasible for neurological patients. Study II consisted of two experiments. Experiment 2.1 sought to determine more effective PAS settings. PAS protocols with different frequencies of PNS train (25 Hz, 50 Hz, 100 Hz) were tested. Although all protocols increased motor-evoked potential (MEP) amplitudes, PAS with 100-Hz PNS exhibited the strongest and most sustainable MEP potentiation. Experiment 2.2 addressed the challenge of accurate motor cortex mapping in neurological patients. We observed demonstrated efficacy of our PAS protocol even when TMS was administered to a suboptimal spot in the primary motor cortex (M1). Study III consisted of three experiments. Experiment 3.1 sought to determine a more convenient PAS protocol for SCI patients. PAS with increased frequency of PNS-TMS pairings (0.4 Hz PAS) that allowed a half-duration PAS session was tested. The shortened protocol was less effective compared to our original PAS protocol (0.2 Hz PAS). Experiment 3.2 continued exploring the impact of PNS frequency (100 Hz, 200 Hz, 400 Hz) on the effectiveness of the PAS protocol. PAS with a 100-Hz PNS train remained the most reliable protocol. Experiment 3.3 sought to enhance PAS efficacy by increasing collision of neuronal events in the corticomotoneuronal synapses by employing 20-Hz paired-pulse TMS in PAS. This PAS protocol induced a significant MEP suppression. Study IV assessed the efficacy of the novel PAS protocol in two subjects with SCI. Study V explored the efficacy of PAS in a group of traumatic SCI patients. After a 4-week PAS, the manual muscle testing (MMT) score improved in the PAS-treated hand. Sham PAS stimulation of the contralateral hand (sham TMS and actual PNS) induced a significantly smaller MMT score increase compared with the hand activated by PAS. Study VI applied long-term PAS with the most effective settings (100-Hz PNS) in a group of SCI patients with different neurological origins. In addition to considerable improvement in MMT scores, daily functioning of the patients improved. The observed improvement persisted at least 6 months after the PAS treatment. Our PAS protocol was designed to potentiate spared connections in the spinal cord in SCI patients. Modification of our PAS protocol demonstrated feasibility of long-term PAS in SCI individuals. In a series of experiments on healthy subjects, different parameters of the PAS protocol were tested with the objective of increasing PAS effectiveness. The most effective PAS protocols were translated to clinical research. Long-term PAS demonstrated a therapeutic effect that was accompanied with functional improvement. Long-term PAS outperformed long-term PNS, which is widely used in conventional rehabilitation in SCI. The feasibility, effectiveness, and safety of this method favours long-term PAS as a promising motor rehabilitation in SCI patients.Selkäydinvamma (SYV) on toimintakykyä heikentävä tila, jolla on suuri sosioekonominen vaikutus sekä vammautuneeseen henkilöön että terveydenhuoltojärjestelmään. Koska SYVin akuuttihoito on parantunut huomattavasti, myös kuntoutukselle on suuri tarve potilaiden elämänlaadun parantamiseksi. SYVissa hermoimpulssien kulku aivoista kohde-elimiin ja takaisin on estynyt, mikä voi johtaa mm. raajojen paralyysiin. Tällä hetkellä SYViin ei ole parantavaa hoitoa. Laajassa käytössä olevat tavanomaisen kuntoutuksen menetelmät eivät palauta riittävästi liikuntakykyä erityisesti vaikean SYVin jälkeen. Synkronoitu sähkö- ja magneettistimulaatio (PAS, paired associative stimulation) on suhteellisen uusi kajoamaton menetelmä, jossa kahta kohdetta motorisessa järjestelmässä aktivoidaan samanaikaisesti. Yksittäinen PAS-kerta tehostaa ohimenevästi motoristen ratojen yhteyksiä. Useiden viikkojen aikana annettavan PASin terapeuttista potentiaalia neurologisten potilaiden merkityksellisen toimintakyvyn kohenemisessa ei tunneta. Tämän väitöskirjan tarkoituksena on tutkia pitkäaikaisen PASin vaikutuksia käden motoriikan paranemiseen kroonisilla SYV potilailla (osatyöt IV, V, VI). PAS stimulaatioprotokollaa on myös parannettu SYVin jälkeisten keskushermoston toiminnallisia muutoksia huomioiden (osatyöt I, II, III). PAS koostuu transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta (TMS) ja perifeerisesta sähköstimulaatiosta (PNS, peripheral nerve stimulation). TMS:n ja PNS:n synnyttämät neuroniaktivaatiot on ajoitettu kohtaamaan selkäydintasolla, mikä johtaa liikeratojen toimintaa parantavaan LTP (long term potentiation) -ilmiöön ylempien ja alempien motoneuronien välisissä synapseissa. Optimaalinen ajoitus määritellään laskemalla TMS:n ja PNS:n välinen aika eli ISI (interstimulus interval). Ns ”klassinen” PAS-protokolla vaatii tarkan ajoituksen jotta LTP ilmiö syntyisi. Olemme muokanneet klassista PAS protokollaa (käyttäen TMSaa korkealla intensiteetillä ja PNSaa korkealla taajuudella) jotta PAS olisi tehokkaampi SYV potilailla, joilla on vammasta johtuvia muutoksia hermoradoissa. ISIn tarkka määritys ei ole aina mahdollista SYV potilailla. Osatyössä 1 pureuduttiin tähän ongelmaan. Käytimme PAS-protokollan muunnoksia erilaisilla ISI –arvoilla. Kaikki testatut muunnokset olivat tehokkaita, mikä viittaa siihen että kehittämämme PAS protokolla on sovellettavissa neurologisille potilaille. Osatyössä II oli kaksi koeasetelmaa. Kokeessa 2.1 haettiin optimaalisia PAS-parametreja. Testasimme PAS-muunnoksia, joissa oli käytetty erilaisia PNS taajuuksia (25 Hz, 50 Hz, 100 Hz). Kaikki muunnokset voimistivat motorisia herätepotentiaaleja (motor-evoked potential, MEP). PAS jossa oli käytetty 100 Hz PNS asetuksia johti voimakkaimpaan ja pitkäkestoisimpaan MEP-amplitudien kasvuun. Koe 2.2 tehtiin koska liikeaivokuoren kartoitus neurologisilla potilailla on haasteellista. Osoittautui, että PAS toimii silloinkin, kun aivokuorella valittu TMS-stimulaatiopiste ei ole paras mahdollinen. Osatyössä III oli kolme koetta. Kokeessa 3.1 haettiin protokollaa, joka olisi mahdollisimman miellyttävä potilaille. Testasimme PAS 0.4 Hz taajuutta, jonka avulla PASin kesto pystyttiin puolittamaan. Tämä lyhennetty protokolla oli tehottomampi alkuperäiseen PAS-protokollaamme (0.2 Hz) verrattuna. Kokeessa 3.2 tutkittiin korkeampien PNS taajuuksien vaikutusta PASin tehoon. PAS, jossa käytettiin 100 Hz PNS:aa oli edelleen luotettavin. Kokeessa 3.3. pyrittiin tehostamaan PAS-vaikutusta lisäämällä pulssien interaktioiden määrää selkäydintasolla käyttämällä TMS:aa 20Hz:n taajuudella. Tämä protokolla pienensi MEP-amplitudeja. Osatyössä IV tutkittiin uuden PAS protokollan terapeuttista vaikutusta kahdella SYV-potilaalla. Osatyössä V tutkittiin PASin tehokkuutta ryhmässä potilaita, joilla on traumaattinen SYV. Neljän viikon PAS-hoidon jälkeen lihasvoima lisääntyi PAS-hoidetussa kädessä manual muscle test (MMT) -luokituksella mitattuna. Lumestimulaatio vastakkaisessa kädessä (lume-TMS ja aktiivinen PNS) lisäsi MMT-arvoja merkitsevästi vähemmän kuin oikea PAS. Osatyössä VI käytimme pitkäaikaista PAS-hoitoa, jonka protokolla oli optimoitu terveiden koehenkilöiden mittauksissa, potilaille joilla on sairausperäinen SYV. Potilaiden MMT-arvot ja päivittäinen toimintakyky kohentuivat. Parantunut toimintakyky säilyi ainakin 6 kk hoidon lopettamisesta. PAS-protokollamme oli suunniteltu tehostamaan säilyneitä yhteyksiä SYV-potilaiden selkäytimessä. Terveillä koehenkilöillä tehdyissä kokeissa testattiin erilaisia parametreja PAS-hoidon tehostamiseksi. Tehokkaimmat protokollat otettiin kliiniseen käyttöön. Pitkäaikaisella PASilla on terapeuttinen vaikutus, johon liittyy myös toimintakyvyn paraneminen. Pitkäaikainen PAS oli myös tehokkaampi kuin pitkäaikainen periferinen sähköstimulaatio, jota käytetään tavallisessa kuntoutuksessa. Menetelmän sopivuus, tehokkuus ja turvallisuus tekevät PASista sopivan ehdokkaan SYV-potilaiden motoriikan kuntoutukseen