Identification of new therapeutic targets for heart failure with preserved ejection fraction

L'insuffisance cardiaque (IC) à fraction d'éjection préservée (FEP) est la forme majoritaire d'IC. Cette pathologie liée au vieillissement est un problème de santé public majeur pour laquelle il n'existe aucun traitement efficace. L'accès à des biopsies humaines est très difficile, et hélas, les modèles animaux actuellement décrits dans la littérature ne reproduisent que partiellement le phénotype des patients, et ne permettent pas d'en comprendre la physiopathologie complexe. L'équipe dans laquelle a été réalisé ce travail possède un modèle de rat transgénique surexprimant le récepteur ß3-adrénergique (ß3-AR) humain à la membrane des cellules endothéliales. L'objectif du projet de thèse a été de (1) caractériser le phénotype cardiaque de ce modèle, et d'en fixer les modalités d'études (âge des animaux, sexe, statut hormonal), (2) déterminer l'adéquation du modèle au profil des patients, notamment en situation de stress cardiovasculaire, (3) d'identifier de nouvelles pistes de recherche afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons pu mettre en avant chez les rats mâles un profil proche du patient ICFEP, c’est-à- dire la mise en place d'une dysfonction diastolique au cours du vieillissement, sans altération de la fraction d'éjection, associée à une fibrose myocardique et à une inadaptation à des conditions de stress. Parallèlement aux anomalies fonctionnelles, ce rat présente une altération de l'expression des protéines du cycle du calcium, et une abolition de la réponse inotrope négative du ß3-AR endothélial. Notre modèle semble être particulièrement prometteur pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes pour les patients.Heart failure with preserved ejection fraction is a major health burden, concerning the elderly, yet without any accurate treatment for the patients. This situation is partly due to the lack of patient biopsies and unfortunately, to the lack of used animal models which reproduce even partly the human condition. These limitations do not allow the determination of accurate therapeutic targets for the patients. ln this context, this work focused on a new transgenic animal model developed by the research team: a rat overexpressing the ß3-adrenoceptor (ß3-AR) at the endothelial level. The aim of my thesis was to (1) characterize the phenotype of the model, and determine its study conditions (age, sex and hormonal status of the rats), (2) verify the relevance of the model regarding patient's phenotype in stress condition, (3) identify some innovative research axis in order to discover potential new therapeutic targets. Our results showed that male rats expressed with ageing a phenotype close to the patients' condition: a diastolic dysfunction without any impairment of systolic function, associated with myocardial fibrosis and an impaired response to a cardiovascular stress. Conversely to functional alterations, these rats presented an impaired expression of calcium cycling protein and an abolished negative inotropic response of the endothelial ß3-AR. Our model may be of particular interest to determine nëw and accurate therapeutic targets for the patients