Involvement of the endothelium in the development of heart failure with preserved ejection fraction

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp) est l’une des pathologies cardiovasculaires des plus courantes dans le monde. Les patients, souvent des femmes âgées, présentent de nombreuses comorbidités comme l’hypertension artérielle, l’obésité, le diabète, l’hypertension artérielle pulmonaire, l’insuffisance rénale ou l’anémie. A ce jour la mortalité et la morbidité associées sont élevées et aucun traitement n’est disponible. Il est donc nécessaire de comprendre les mécanismes physiopathologiques impliquées afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Depuis une dizaine d’années, les études mettent en avant l’inflammation bas grade comme étant à l’origine de l’ICFEp. Cette inflammation entraînerait une dysfonction endothéliale puis des altérations au niveau de la fonction cardiaque. Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser un nouveau modèle animal d’ICFEp induite par une dysfonction endothéliale afin par la suite d’identifier des cibles thérapeutiques. Nous avons montré que le rat Tgβ3 développe bien une dysfonction diastolique caractéristique de l’ICFEp sur le long terme. En conclusion nous avons pu mettre en avant que l’augmentation de l’expression du récepteur β3-adrenrgique entraine une augmentation de la production du NO et de O2 qui serait à l’origine de la dysfonction endothéliale et donc possiblement de l’ICFEp. Enfin, grâce à une étude transcriptomique chez ces animaux pathologiques, nous avons mis en évidence une cible potentielle qui est augmentée au niveau circulant. Cette cible est en cours d’évaluation en clinique comme potentiel biomarqueur de l’ICFEp.Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) is one of the most common cardiovascular diseases in the world. Patients, often elderly women, have many co-morbidities such as high blood pressure, obesity, diabetes, pulmonary arterial hypertension, renal failure or anemia. To date the associated mortality and morbidity are high and no treatment is available. It is therefore necessary to understand the pathophysiological mechanisms involved, in order to identify new therapeutic targets. Over the last ten years, studies have highlighted lowgrade inflammation as the cause of HFpEF. This inflammation is believed to lead to endothelial dysfunction and alterations in cardiac function. The objectives of my thesis were to characterize a new animal model of HFpEF triggered by endothelial dysfunction in order to identify therapeutic targets thereafter. We showed that the Tgβ3 rat develops diastolic dysfunction, characteristic of HFpEF, over the long term. In conclusion, we were able to show that the increase in the expression of the receptor β3-adrenergique leads the increase in the production of NO and O2 that would be at the origin of the endothelial dysfunction and thus possibly of the HFpEF. Finally, thanks to a transcriptomic study in pathological animals, we have identified a potential target which is increased at circulating level. This target is currently being evaluated in the clinic as a potential biomarker of HFpEF