Heart failure with preserved systolic function : Cellular and molecular pathophysiological pathways

L'insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (IC/FEp) constitue un problème de santé croissant. Elle pourrait devenir la principale cause d'IC d'ici une décennie. C’est une pathologie associée à un taux élevé de morbidité et de mortalité. La prise en charge thérapeutique de l’IC/FEp reste limitée en raison de sa physiopathologie encore mal élucidée. Dans le présent travail, après avoir mis au point un modèle d’IC/FEp sur le rat adulte mâle et l’avoir caractérisé, nous avons évalué le phénotype fonctionnel et l’homéostasie calcique des cardiomyocytes. Les cœurs de ces animaux ont montré une fraction d’éjection supérieure à 50%, associée à une congestion pulmonaire, une hypertrophie concentrique avec une augmentation de la masse du ventricule gauche, une rigidité myocardique, une relaxation et un remplissage ventriculaire passif altérés et une dilatation auriculaire. Au niveau cellulaire, la contraction mesurée sur des cardiomyocytes isolés ainsi que le transitoire calcique sont augmentées. On note, de même, une surcharge en Ca2+ diastolique favorisée par une fuite à travers les canaux Ryanodine 2 et par un dysfonctionnement de l’échangeur Na+ /Ca2+ qui contribuent à générer des événements calciques spontanés. La phosphorylation du phospholamban, régulateur de l’activité de la SERCA2a, a également augmenté, laissant suggérer une compensation adaptative du cycle de Ca2+. Enfin, en présence de Ranolazine, inhibiteur du courant sodique soutenu, les évènements calciques spontanés ont été réprimés. En conclusion, le remodelage cardiaque dans l’IC/FEp semble être diffèrent de celui observé dans l’IC/FEr et ouvre la voie vers de nouveaux acteurs physiopathologiques et thérapeutiques.Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a growing health problem. It could become the leading cause of HF within a decade. It is a pathology associated with high morbidity and mortality. Therapeutic options are limited due to a lack of knowledge of the pathology and its evolution. In this work, we investigated the cellular phenotype and Ca2+ handling in hearts recapitulating HFpEF criteria. HFpEF was induced in a portion of male Wistar rats four weeks after abdominal aortic banding. These animals had nearly normal ejection fraction and presented elevated blood pressure, lung congestion, concentric hypertrophy, increased LV mass, wall stiffness, impaired active relaxation and passive filling of the left ventricle, enlarged left atrium, and cardiomyocyte hypertrophy. Left ventricular cell contraction was stronger and the Ca2+ transient larger. Ca2+ cycling was modified with a RyR2 mediated Ca2+ leak from the sarcoplasmic reticulum and impaired Ca2+ extrusion through the Na+ /Ca2+ (NCX), which promoted an increase in diastolic Ca2+ and spontaneous Ca2+ waves. PLN phosphorylation which promotes SERCA2a activity, was increased, suggesting an adaptive compensation of Ca2+ cycling. In the presence of Ranolazine, a sustained sodium current inhibitor, spontaneous Ca2+ events were suppressed. Cardiac remodeling in hearts with a HFpEF status differs from that known for HFrEF and opens the way to new pathophysiological and therapeutic actors