From Hydrogen Bonds to Human Skin

In biological systems, the interaction of a particle with its environment leads to diffusive motion. This kind of motion can be observed on various length and time scales. In this thesis we develop methods for the description of biological diffusion processes across many length scales. On the microscopic level, we investigate the normal modes of the local hydrogen bond dynamic rearrangement in liquid water from molecular dynamics simulations using Markov state models. For three water molecules, we find five well-separated slow dynamic modes with relaxation times in the 2 - 6 ps range. The eigenstates of these processes are shown to correspond to different collective interchanges of hydrogen bond donors and acceptors. We derive the complete transition network for the switching of one hydrogen bond between two acceptor water molecules. The most probable pathway corresponds to a direct switch without an intermediate state, whereas a considerable fraction of paths proceeds along alternative routes that involve different intermediate states with short-lived alternative hydrogen bonds or weakly bound states. On the mesoscopic level, based on experimental concentration depth profiles of the anti-inflammatory drug dexamethasone in human skin, we model the time-dependent drug penetration by the 1D general diffusion equation that accounts for spatial variations in diffusivity and free energy. We develop a robust method to numerically invert the diffusion equation and thereby obtain the diffusivity and the free-energy profiles of the drug as a function of skin depth without further model assumptions. For dexamethasone, skin barrier function is shown to rely on the combination of a substantially reduced drug diffusivity in the stratum corneum (the outermost epidermal layer), dominant at short times, and a pronounced free-energy barrier at the transition from the epidermis to the dermis underneath, which determines the drug distribution in the long-time limit. We finally pursue a comparison between healthy and damaged human skin. The resulting free-energy profiles for damaged and healthy skin are essentially the same, whereas the diffusivity profile of damaged skin exhibits a significantly enhanced diffusivity within the first 10 $\mu$m of the upper skin layer. Therefore, the skin barrier dysfunction is primarily a transport property, and does not modify the equilibrium distribution of molecular solutes.In biologischen Systemen führt die Wechselwirkung eines Partikels mit seiner Umgebung zu diffusivem Verhalten. Diese Art der Bewegung kann auf verschiedenen Längen- und Zeitskalen beobachtet werden. In dieser Arbeit werden Methoden für die Beschreibung von biologischen Diffusionsprozessen auf unterschiedlichen Längenskalen entwickelt. Auf der mikroskopischen Ebene werden die Normalmoden dynamischer Neuanordnungen lokaler Wasserstoffbrückenbindungen in flüssigem Wasser aus MD-Simulationen mithilfe von Markov-State-Modellen untersucht. Für ein Drei-Wasser-System, finden wir fünf klar unterscheidbare langsame dynamische Moden mit Relaxationszeiten im Bereich von 2 - 6 ps. Die Zustände dieser Prozesse korrespondieren zu kollektiven Austauschen von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Wassermolekülen. Wir bestimmen das komplette Übergangsnetzwerk für den Wasserstoffbrückenwechsel zwischen zwei Akzeptor-Wassermolekülen. Einem direkten Übergang ohne einen intermediären Zustand entspricht der wahrscheinlichste Pfad, wohingegen ein nicht zu vernachlässigender Anteil über Pfade geht, die verschiedene intermediäre Zustände mit kurzlebigen alternativen Wasserstoffbrückenbindungen oder schwach gebundenen Zuständen enthalten. Auf der mesoskopischen Ebene modellieren wir die zeitabhängige Penetration des entzündungshemmenden Medikaments Dexamethason mithilfe der eindimensionalen allgemeinen Diffusionsgleichung mit ortsaufgelöster Diffusivität und Freier Energie. Dazu werden experimentelle Konzentrationsprofile von Dexamethason in menschlicher Haut verwendet. Wir entwickeln eine robuste Methode um die Diffusionsgleichung numerisch zu invertieren und dadurch das Diffusivitäts- und Freie-Energie-Profil des Medikaments ohne weitere Annahmen ortsaufgelöst zu erhalten. Für Dexamethason stellt sich heraus, dass die Hautbarrierefunktion auf einer Kombination einer deutlich reduzierten Diffusivität im Stratum Corneum (der äußersten epidermalen Hautschicht), dominant auf der Kurzzeitskala, und einer ausgezeichneten Freie-Energie-Barriere am Übergang von der Epidermis zur Dermis beruht, die die Verteilung im Langzeitlimes charakterisiert. Darüber hinaus vergleichen wir gesunde mit geschädigter Haut. Die sich ergebenden Freie-Energie-Profile sind in beiden Fällen gleich, wohingegen die Diffusivität von geschädigter Haut in den ersten 10 Mikrometern der obersten Hautschicht deutlich höher ist. Es ergibt sich, dass die Dysfunktion der Hautbarriere hauptsächlich eine Transporteigenschaft ist und die Gleichgewichtsverteilung von diffundierenden Partikeln nicht beeinflusst