Type I interferon promotes alveolar epithelial type II cell survival during pulmonary inflammation

Lungententzündungen gelten weltweit als Gesundheitsbedrohung und sind verantwortlich für 20% der Todesfälle von Kindern im Alter bis zu 5 Jahren. Ein häufiger Erreger ist das Gram-positive Bakterium Streptokkokus pneumoniae, welches die oberen Atemwege oft asymptomatisch kolonisiert, jedoch durch die Ausbreitung in die unteren Atemwege Lungenentzündungen hervorruft. Im Zuge einer Pneumokokken Pneumonie können schwerwiegende Komplikationen auftreten, wie die systemische Verbreitung von Bakterien, bis hin zur Sepsis. Eine Infektion der unteren Atmenwege führt zur Freisetzung von einer Reihe an pround anti-inflammatorischen Botenstoffen, Zytokine und Chemokine, die essentiell für die Abwehr von Pathogenen sind, bei gleichzeitiger Vermeidung von entzündungsinduzierten Schäden am Lungengewebe. In dieser Studie wurde die Rolle von Typ I Interferonen (IFN-I), eine Gruppe von Zytokinen, die bis jetzt vorwiegend in viralen Infektionen erforscht wurde, im Zusammenhang mit bakterieller Pneumonie untersucht. In mehreren Krankheitsmodellen wurde bereits gezeigt, dass IFN-I, abhängig vom Kontext der Entzündungsreaktion, verschiede Funktionen in der Modulation der Immunantwort übernehmen können. Basierend darauf wurde auch die Hypothese für diese Arbeit formuliert, nämlich dass IFN-I auch im Zuge einer bakteriellen Pneumonie die Entzündung in der Lunge regulieren können. Mithilfe eines Mausmodells für S. pneumoniae Infektionen haben wir gezeigt, dass IFN-I eine protektive Rolle während der Pneumokokken Pneumonie spielen. Mäuse, die nicht in der Lage sind, Typ I Interferon Signale zu prozessieren, zeigen eine signifikant verstärkte Entzündungsreaktion, was z.B. durch erhöhte Freisetzung von inflammatorische Zytokinen und mehr Schäden am Lungengewebe im Vergleich zu unbeeinträchtigten Mäusen zu erkennen ist. Der Kontakt mit bakterieller DNA induziert die Produktion von IFN-I durch Alveolarmakrophagen, wobei IFN-I dann hauptsächlich auf Alveolarepithelzellen Typ II wirkt, aber nicht auf Immunzellpopulationen der Lunge. IFN-I erhöht die Widerstandskraft von Alveolarepithelzellen gegen entzündungsinduzierten Zelltod. Dadurch wird dem Verlust von Epithelzellen entgegengewirkt und die vom Epithel geformte Barriere wird verstärkt, was das Lungengewebe schützt. Außerdem konnten wir zeigen, dass dieser protektive Mechanismus auch in einem Modell des akuten Lungenversagens eine Rolle spielt. viii Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass Epithelzellen während bakteriellen oder sterilen Entzündungsreaktionen der Lunge durch IFN-I geschützt werden. Dadurch wird die Integrität des Lungengewebes erhalten und Gewebeschäden reduziert. Diese Erkenntnisse könnten in der Klinik genutzt werden, um die Geweberegeneration der Lunge in Patienten, die an Lungenversagen leiden, zu unterstützen.Pneumonia is a major global health risk, accounting for almost 20% of deaths among children below the age of 5 years. A frequent causative agent of pneumonia is the Gram positive bacterium Streptococcus pneumoniae that colonizes the upper respiratory tract, but can lead to pneumonia upon spreading to the lower airways. Upon infection of the lung severe complications such as systemic bacterial dissemination and subsequent sepsis can occur. During pneumonia several inflammatory mediators are known to be of crucial importance to fight invading pathogens, but it is also more and more appreciated that some previously unnoticed cytokines have regulatory and tissue protective functions. We studied the contribution of type I interferons (IFN-I), a group of cytokines strongly associated with protection against viral infections, to pneumococcal pneumonia. It has been shown in several models that IFN-I exerts various immune-modulatory roles depending on the context of inflammation. Therefore we hypothesized that IFN-I could be a regulator of lung inflammation, which we studied using a mouse model of S. pneumoniae infection. We found IFN-I to be protective during the course of pneumococcal pneumonia, illustrated by an increased bacterial load, more pronounced inflammation and tissue damage in lungs of mice incapable of processing IFN-I signals compared to wildtype mice. The trigger for IFN-I production in this model is bacterial DNA, which initiates IFN-I induction in alveolar macrophages, shown by transcriptional profiling of cells from infected mice. Further we found that IFN-I acts on alveolar epithelial type II cells in this model, but not on major pulmonary innate immune populations. IFN-I signaling on alveolar epithelial type II cells renders this population more resistant to inflammation-induced cell death, which counteracts the loss of epithelial cells and thereby strengthens the epithelial barrier. We furthermore found this protective mechanism to also apply in a model of sterile acute lung injury. Concluding, we discovered that IFN-I is protecting alveolar epithelial cells in settings of bacterial and sterile lung inflammation, which stabilizes lung integrity and reduces tissue damage. This finding could be exploited in the clinics to support lung tissue regeneration of patients suffering from respiratory failure.submitted by Barbara MaierAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. SpracheWien, Med. Univ., Diss., 2015OeBB(VLID)171614