The importance of TLR-2 and TLR-4 and the transkriptional factors NF-kB and AP-1 for the S. pneumoniae-induced activation of pulmonary epithelial cells

GesamtdissertationDie ambulant erworbene Pneumonie zählt zu den weltweit am häufigsten diagnostizierten Infektionskrankheiten und wird in ca. einem Drittel der Fälle durch S. pneumonaie ausgelöst. Der hohen klinischen Relevanz dieses Erregers stehen dabei die Problematik der zunehmenden Resistenzentwicklung und die eingeschränkt wirksame Impfstrategie gegenüber. Zur Entwicklung innovativer Therapiestrategien kann die Erforschung der Wirt-Erreger-Interaktion wesentlich beitragen. Verschiedene Studien legten nahe, dass dem Epithel, neben seiner Rolle als mechanische Barriere, durch die Erkennung eindringender Keime und die daraus resultierende Zytokinaktivierung eine wichtige Wächter -Funktion zukommt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Stimulation humaner Bronchialepithelzellen mit S. pneumoniae zu einer zeit- und dosisabhängigen Steigerung der Expression von GM-CSF und weiterer Zytokine (TNFα, IL-1, IL-8) führt. Mithilfe eines Mauspneumoniemodells konnte die pneumokokkenvermittelte GM-CSF-Induktion in vivo nachvollzogen werden. Auch der isolierte Virulenzfaktor Pneumolysin führte zu einer GM-CSF-Expression. Sowohl die Detektion der Pneumokokken durch TLR-2 als auch von Pneumolysin durch TLR-4 führte zur Expression von GM-CSF. In Folge kam es zu einer Aktivierung des kanonischen NF- κB-Signalpfades sowie von AP-1, zwei Transkriptionsfaktoren, die wesentlich zur beobachteten Zytokinbildung beitrugen. Zusammenfassend führt eine komplexe, zumindest in Teilen TLR-2- und TLR-4-abhängige Stimulation von Transkriptionsfaktoren (NF-κB, AP-1) zur Expression von Zytokinen in pneumokokkeninfizierten Epithelzellen. Weiterführende Untersuchungen, welche die Verifizierung dieser in vitro gewonnenen Experimente in vivo beinhalten sollten, sind notwendig, um das Verständnis der komplexen Pneumokokken-Wirts-Interaktion zu vertiefen.Community aquired pneumonia belongs to the most frequently diagnosed infectious diseases worldwide and is in about 30 % of the cases caused by S. pneumoniae. The high clinical relevance faces the rising problem of germ resistence and vaccination strategies of restricted effectiveness. Further exploration of germ-host-interaction may contribute to the development of innovative therapeutic strategies. Recent evidence suggests that the lung epithelium functions, besides acting as a mechanical barrier, as an important sentinel system against pathogens through recognition of invading germs and induction of cytokine expression. Pneumococci infection induces the expression of GM-CSF and other cytokines (TNFα, IL-1beta, IL-8) in human bronchial epithelial cells (Beas-2B) dose- and timedependently. In mouse lungs in vivo the pneumococci-induced GM-CSF release was demonstrated. Also pneumolysin, an important virulence factor of S. pneumonia leads to GM-CSF induction. Living pneumococci are recognized by Toll-like receptor 2, whereas pneumolysin mediates GM-CSF-secretion through Toll-like receptor 4. The recognition of S. pneumonia leads to activation of the canonical NF-κB-pathway and AP-1-induction, two transcription factors, that contribute to cytokine secretion. Thus, the complex, at least in parts TLR-2 and TLR-4 dependent, stimulation of transcription factors (NF-κB, AP-1) contributes to expression of cytokines in pneumococci-infected epithelial cells. Further investigation, comprising verification of in vitro-results in in vivo-studies, is necessary to understand the complex pneumococci-host-interaction