Molecular interaction of Streptococcus pneumoniae with pulmonary host cells

Titelblatt und Inhaltsverzeichnis Einleitung Ergebnisse Diskussion LiteraturverzeichnisDie Pneumokokken-Pneumonie ist weltweit eine häufige Todesursache. Zunehmende Antibiotikaresistenzen stellen uns klinisch vor neue Herausforderungen und erfordern ein tieferes Verständnis der Interaktion und der Pathomechanismen zwischen S. pneumoniae und den Wirtszellen. Lungenepithelzellen bilden eine erste Barriere gegen eine invasive Pneumokokkeninfektion. In den vorliegenden Arbeiten konnte gezeigt werden, dass sie bei Kontakt mit S. pneumoniae bestimmte CC- und CXC-, sowie Th1- und Th2-Zytokine und Wachstumsfaktoren freisetzen und so eine lokale und systemische Immunantwort orchestrieren können. Die Pneumokokken werden dabei extrazellulär gemeinsam durch die transmembranären Mustererkennungsrezeptoren TLR1 und TLR2, im Zytosol durch Nod1 erkannt. Ihr Pathogenitätsfaktor Pneumolysin aktiviert TLR4. So wird eine Signalkaskade mit den Molekülen IRAK2, TRAF6, NIK, TAB2, TAK1 und Rip2 angestossen und der Transkriptionsfaktor NF-B an die DNA rekrutiert. Damit es aber zur Transkription z.B. des IL-8-Gens kommt, muss die p65/RelA- Untereinheit von NF-kappaB erst noch abhängig von der p38 MAP-Kinase und der Rac1-GTPase an den Serinen 276 und 536 phosphoryliert werden. Ebenfalls bedeutsam ist die Bindung des Transkriptionsfaktors AP-1 an den IL-8-Promotor. Auch die Cyclooxigenase 2-Genexpression und der Freisetzung ihres Produkts Prostaglandin E2 in pneumokokkeninfiziertem Lungenepithel werden durch NF- kappaB und die p38 MAP-Kinase reguliert. Andererseits wird die mechanische Barrierefunktion des pulmonalen Epithels und Endothels durch Pneumokokken gestört. So führen die Pathogenitätsfaktoren Pneumolysin und H2O2 zur Nekrose der Zellen, während die Bakterien über bisher unbekannte Faktoren auch epitheliale und endotheliale Apoptose induzieren. Die Apoptose wird dabei über den mitochondrialen Weg und die Aktivierung der Caspase 6 exekutiert. Der programmierte Zelltod konnte durch pharmakologische Erhöhung von cAMP und durch Hemmung der p38 und JNK MAP-Kinasen gehemmt werden. In einem Mausmodell der Pneumokokkenpneumonie konnte sowohl die Schädigung der epithelialen und endothelialen Barriere als auch die vermehrte Zytokin- und Cyclooxigenase 2-Expression nach p38 MAP-Kinasen- und NF-kappaB-Aktivierung nachvollzogen werden.Pneumococal pneumomia is one of the most frequent causes of death worldwide. Increasing drug resistance becomes an important issue and makes a deeper understanding of pathogen-host-interaction necessary. Lung epithelium constitutes a first barrier against invasive pneumococcal infection. In this work it has been shown that lung epithelial cells secrete a distinct panel of CC-, CXC, Th1-, and Th2-cytokines, as well as growth factors upon infection with S. pneumonie. Thereby, they can orchestrate locale and systemic immunoreaction. Extracellular pneumococci are synergistically recognized by TLR1 and TLR2. Inside the cell they activate Nod1. The virulence factor pneumolysin is detected by TLR4. Subsequently, a signalling cascade including IRAK2, TRAF6, NIK, TAB2, TAK1, and Rip2 is activated and transcription factor NF-kappaB is recruited to the DNA. To induce transcription of e.g. the il8 gene, the p65/RelA subunit of NF-kappaB has to be p38 MAP-kinase- and Rac1-dependently phosphorylated on serines 276 and 536. In addition, transcription factors AP-1 has to bind to the il8 promoter. Similarly, gene expression of cyclooxigenase 2 and liberation of its product prostaglandin E2 depends on NF-kappaB and p38 MAP-kinase in pneumococci infected lung epithelium. On the other hand, the mechanical barrier function of pulmonary epithelium and endothelium is disrupted by pneumococci. Virulence factors pneumolysin and H2O2 induce necrosis, while viable bacteria induce epithelial and endothelial apoptosis by unknown factors. This apoptosis is executed via the mitochondrial pathway and caspase 6. It can be blocked by pharmacological elevation of cAMP and inhibition of p38 and JNK MAP-kinasen. Disruption of epithelial and endothelial barrier function as well as cytokine and cyclooxiganse 2-induction and p38 MAP-kinasen- and NF-kappaB-activation were also found in a murine model of pneumococcal pneumonia