Acid sphingomyelinase deficiency blocks chronic experimental autoimmune encephalomyelitis and improves myelin repair

Multiple sclerosis is an immune mediated disease effecting the central nervous system, characterized by inflammatory infiltrates, axonal loss, demyelination and plaque formation. The invasion of the central nervous system by inflamma-tory auto-reactive lymphocytes leads to an inflammatory effector phase. Multiple sclerosis is documented as a major cause of neurological disability in young populations affecting more than 2.5 million people around the world. Still to date, the cause of multiple sclerosis is not yet fully elucidated, considerable knowledge about its pathophysiology has been studied. In addition to that, there’s no cure present for this devastating condition despite the availability of several disease-modifying treatments. These drugs have been reported to re-duce the number of relapses, but unfortunately none of these treatments can completely protect against disease progression. Adding to that, many of the disease-modifying therapies used to treat multiple sclerosis hold major health risks, such as cardiotoxicity, liver damage and progressive multifocal leu-koencephalopathy. Therefore, identification of novel targets and the develop-ment of new therapeutic options are crucial steps for the treatment of multiple sclerosis patients. In this study, we investigated the role of the acid sphingomyelinase/ceramide pathway in two animal models of multiple sclerosis. Using the chronic experi-mental autoimmune encephalomyelitis model we demonstrate that both genetic deficiency and the pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase by ami-triptyline inhibit the infiltration of lymphocytes to the central nervous system and abolish clinical symptoms, with a decreased astrogliosis and microgliosis. Sphingolipids, in particular ceramide, and the enzyme acid sphingomyelinase, which generates ceramide from sphingomyelin, seem to be involved in lympho-cyte infiltration to the central nervous system. The second model, the toxic demyelination model or as called the cuprizone model was employed to study central nervous demyelination without the direct immunological influence observed in the experimental autoimmune encephalo-myelitis model. We demonstrate that mice lacking the enzyme acid sphingo-myelinase show a significantly higher/faster myelin recovery after acute or chronic myelin damage by enhancement of oligodendrocyte proliferation, de-creased astroglial activation and axonal damage. Inhibition of acid sphingomye-linase using the drug amitriptyline mimicked the genetic deficiency effects and may constitute a novel therapeutic approach to prevent chronic degeneration in multiple sclerosis.Multiple Sklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, gekennzeichnet durch entzündliche Infiltrate, axonalen Verlust, Demyelinisierung und Plaquebildung. Die Invasion des Zentralnervensystems durch entzündliche autoreaktive Lymphozyten führt zu einer Kaskade entzündlicher Reaktionen. Multiple Sklerose ist die häufigste Ursache für neurologische Behinderung bei jungen Erwachsenen mit mehr als 2,5 Millionen Menschen weltweit. Noch immer ist die Ursache der Multiplen Sklerose trotz umfangreichem Wissen über ihre Pathophysiologie noch nicht vollständig aufgeklärt. Darüber hinaus gibt es zum heutigen Zeitpunkt kein Heilung für Multiple Sklerose, trotz der Verfügbarkeit von mehreren krankheitsverändernde Behandlungen, einschließlich Interferonen, Mitoxantron und FTY720. Diese Medikamente haben gezeigt, dass die Anzahl der Schübe reduzierbar ist, aber leider können keine dieser Behandlungen vollständig vor dem Fortschreiten der Krankheit schützen. Hinzu kommt, dass viele der krankheitsmodifizierenden Therapien, die zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt werden, erhebliche Gesundheitsrisiken wie Kardiotoxizität, Leberschädigung und progressive multifokale Leukoenzephalopathie mit sich bringen können. Daher sind die Identifizierung neuer Ziele und die Entwicklung neuer Therapieoptionen entscheidende Schritte zur Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle des sauren Sphingomyelinase / Ceramid Systems in zwei Tiermodellen der Multiple Sklerose. Unter Verwendung des chronischen experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis-Modells zeigten wir, dass sowohl der genetische Mangel als auch die pharmakologische Hemmung der sauren Sphingomyelinase durch Amitriptylin die Infiltration von Lymphozyten in das zentrale Nervensystem hemmen und die klinischen Symptome mit einer verminderten Astrogliose und Mikrogliose beseitigen kann. Sphingolipide, insbesondere Ceramide, und das Enzym saure Sphingomyelinase, das Ceramid aus Sphingomyelin erzeugen kann, und infiltration von Lymphozyten in das zentrale Nervensystem beteiligt zu sein. Diese Ergebnisse entsprechen früheren Berichten, die die Beziehung von Ceramid-angereicherten Membranplattformen bei der Signalamplifikation und neuronaler Schädigung bei Multipler Sklerose zeigen. Das zweite Modell, das toxische Demyelinisierung Modell oder das sogenannte Cuprizonmodell, wurde verwendet, um die zentrale nervöse Demyelinisierung ohne den direkten immunologischen Einfluss zu untersuchen, der in dem experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis-Modell beobachtet wurde. Wir zeigen, dass Mäuse, denen die sauren Sphingomyelinase fehlt, nach einer akuten oder chronischen Myelinschädigung durch Verstärkung der Oligodendrozytenproliferation, verminderter astroglialer Aktivierung und axonaler Schädigung einen signifikanten Anstieg der Remyelinisierung zeigen. Die Hemmung der sauren Sphingomyelinase unter Verwendung des Medikaments Amitriptylin imitiert die Auswirkung des genetischen Mangels und kann einen neuen therapeutischen Ansatz darstellen, um eine chronische Degeneration bei Multipler Sklerose zu verhindern