The role of mast cells in ischemic and hemorrhagic brain injury

Stroke, ischemic or hemorrhagic, belongs among the foremost causes of death and disability worldwide. Massive brain swelling is the leading cause of death in large hemispheric strokes and is only modestly alleviated by available treatment. Thrombolysis with tissue plasminogen activator (TPA) is the only approved therapy in acute ischemic stroke, but fear of TPA-mediated hemorrhage is often a reason for withholding this otherwise beneficial treatment. In addition, recanalization of the occluded artery (spontaneously or with thrombolysis) may cause reperfusion injury by promoting brain edema, hemorrhage, and inflammatory cell infiltration. A dominant event underlying these phenomena seems to be disruption of the blood-brain barrier (BBB). In contrast to ischemic stroke, no widely approved clinical therapy exists for intracerebral hemorrhage (ICH), which is associated with poor outcome mainly due to the mass effect of enlarging hematoma and associated brain swelling. Mast cells (MCs) are perivascularly located resident inflammatory cells which contain potent vasoactive, proteolytic, and fibrinolytic substances in their cytoplasmic granules. Experiments from our laboratory showed MC density and their state of granulation to be altered early following focal transient cerebral ischemia, and degranulating MCs were associated with perivascular edema and hemorrhage. (I) Pharmacological MC stabilization led to significantly reduced ischemic brain swelling (40%) and BBB leakage (50%), whereas pharmacological MC degranulation raised these by 90% and 50%, respectively. Pharmacological MC stabilization also revealed a 40% reduction in neutrophil infiltration. Moreover, genetic MC deficiency was associated with an almost 60% reduction in brain swelling, 50% reduction in BBB leakage, and 50% less neutrophil infiltration, compared with controls. (II) TPA induced MC degranulation in vitro. In vivo experiments with post-ischemic TPA administration demonstrated 70- to 100-fold increases in hemorrhage formation (HF) compared with controls HF. HF was significantly reduced by pharmacological MC stabilization at 3 (95%), 6 (75%), and 24 hours (95%) of follow-up. Genetic MC deficiency again supported the role of MCs, leading to 90% reduction in HF at 6 and 24 hours. Pharmacological MC stabilization and genetic MC deficiency were also associated with significant reduction in brain swelling and in neutrophil infiltration. Importantly, these effects translated into a significantly better neurological outcome and lower mortality after 24 hours. (III) Finally, in ICH experiments, pharmacological MC stabilization resulted in significantly less brain swelling, diminished growth in hematoma volume, better neurological scores, and decreased mortality. Pharmacological MC degranulation produced the opposite effects. Genetic MC deficiency revealed a beneficial effect similar to that found with pharmacological MC stabilization. In sum, the role of MCs in these clinically relevant scenarios is supported by a series of experiments performed both in vitro and in vivo. That not only genetic MC deficiency but also drugs targeting MCs could modulate these parameters (translated into better outcome and decreased mortality), suggests a potential therapeutic approach in a number of highly prevalent cerebral insults in which extensive tissue injury is followed by dangerous brain swelling and inflammatory cell infiltration. Furthermore, these experiments could hint at a novel therapy to improve the safety of thrombolytics, and a potential cellular target for those seeking novel forms of treatment for ICH.Aivoinfarkti on yhdessä sydäninfarktin ja syövän kanssa yleisimpiä kuolinsyitä maailmassa. Aivohalvauspotilaiden kuntoutus on kallista eikä se useinkaan estä työkyvyttömyyttä ja elämänlaadun huonontumista. Valtimotukoksen syntymisen ja sen uudelleen avautumisen (spontaanin tai lääkkeellisen) välinen aikaviive ratkaisee kokonaisvaurion laajuuden, koska verenkierron myöhäinen palautuminen johtaa veri-aivo esteen vaurioon, aivoturvotukseen, verenvuotoon ja tulehdussolujen vasteeseen. Valtimotukoksesta aiheutuneen aivoinfarktin ennuste on viime vuosina huomattavasti parantunut liuotushoidon ansioista. Liuotushoito ei kuitenkaan sovellu kaikille potilaille aivoverenvuodon riskin takia. Tämä riski vaihteli kriteereistä riippuen isoissa tutkimuksissa (n. 2-8 %). Jos aivoinfarkti johtuu primäärisestä aivoverenvuodosta, ennuste on tunnetusti huono ja hoitokeinot lähes olemattomat. Syöttösolut on hyvin tunnettuja soluja mm allergia-sairauksissa. Nämä tiettyjen aivoverisuonten ympärille sijoittuvia soluja sisältävät jyväsissään verisuoniin vaikuttavia, valkuaisaineita pilkkovia, fibriiniä hajoittavia sekä muita välittäjäaineita, jotka vapautuvat syöttösolujen aktivaation johdosta. I) Syöttösolujen aktivaatio (yhdiste 48/80) lisäsi veri-aivo esteen vauriota (50 %), aivoturvotusta (90 %) sekä tulehduksellista reaktiota kun taas aktivaation esto (kromoglikaatti) vähensi nämä vasteet seuraavasti: 50 %, 40 % ja 40 % kontrolliryhmään verrattuna. Lisäksi, syöttösolupuutteisilla rotilla oli, villityyppeihin verrattuna, jopa kromoglikaattihoidettuja parempaa löydöstä. II)Liuotushoidon aine (TPA) aktivoi syöttösoluja in vitro. Aivoiskemian mallissa TPA lisäsi aivoverenvuodon 70 100 kertaa kontrolliryhmään verrattuna. TPA:n aiheuttaman aivoverenvuodon vähensi (n. 90 %) syöttösolujen aktivoinnin estämällä 3, 6 sekä 24 tunnin kohdalla. Syttösolupuutteisilla rotilla oli 90 % vähemmän TPA:n aiheuttamaa aivoverenvuotoa kuin villityypeillä. Syöttösolujen aktivoinnin esto ja syöttösolupuutteisuus ilmeni myös vähentyneenä kuolleisuutena ja parempana neurologisena toipumisena. III) Myös primäärisessä aivojen sisäisessä verenvuodossa syöttösolujen aktivoinnin esto merkittävästi vähensi aivoverenvuodon ja aivoturvotuksen kasvua kun taas syöttösolujen aktivointi aiheutti päinvastaisen muutoksen. Syöttösolupuutteisilla rotilla oli samanlaisia löydöksiä kun kromoglikaattihoidetuilla. Tässäkin tutkimuksessa syöttösolujen aktivoinnin esto ja syöttösolupuutteisuus ilmeni vähentyneenä kuolleisuutena ja parempana neurologisena toipumisena. Tulokset viittaavat vahvasti tärkeään syöttösolujen rooliin veri-aivo esteen vaurion, aivoturvotuksen, tulehduksellisen reaktion, liuotushoidon aiheuttaman aivoverenvuodon sekä primäärisen aivojen sisäisen verenvuodon kasvun ja sen aiheuttaman aivoturvotuksen synnyssä