Hybrid approach for the synthesis of novel histamine H3 receptor ligands

Der G-Protein-gekoppelte Histamin-H3-Rezeptor (H3R) ist einer von vier bekannten Histamin-Rezeptorsubtypen. Die Verbreitung erstreckt sich hauptsächlich auf das ZNS, wo der Rezeptor maßgeblich an der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus, der Kognition, der Aufmerksamkeit und dem Ernährungsverhalten beteiligt ist. Als Autorezeptor reguliert er die Darstellung und Freisetzung von Histamin im Gehirn und moduliert darüberhinaus als Heterorezeptor auch die Konzentration anderer wichtiger Neurotransmitter. Ein Ansatz für die Entwicklung neuer Arzneistoffe bei multifaktoriellen Erkrankungen entspringt der Hybridtheorie. In dieser Arbeit wurde der Hybridansatz durch verschiedene Varianten realisiert, bei denen die jeweiligen Pharmakophore durch Überlappung oder Aneinanderkopplung verknüpft wurden. Als Grundstruktur für das H3-Pharmakophor diente das 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-phenyl-Element, als andersartige Pharmakophore dienten neben Arzneistoffen aus der Gruppe der Neuroleptika, Antidepressiva und SSRI auch solche Pharmakophore, die das Wirkprofil von H3R-Liganden durch spezifische Eigenschaften (z. B. neuroprotektiv) ergänzen können. Bei der Kopplung der Pharmakophore lag der Fokus auf der Untersuchung von Aminvariationen. Mit Hilfe des Hybridansatzes wurden in dieser Arbeit zahlreiche neue und potente Histamin-H3-Hybridliganden entwickelt. Es wurden hohe Bindungsaffinitäten im nano- bis subnanomolare Bereich erzielt und wichtige Struktur-Wirkungsbeziehungen abgeleitet. In-vitro zeigte sich eine hohe Toleranz des H3R bezüglich der heterogenen Liganden, darunter solche mit sterisch anspruchsvollen, stark basischen und sauren Gruppen.The histamine H3 receptor (H3R) is one of four known G protein-coupled histamine receptors (H1R-H4R). The H3R is not only acting as autoreceptor on the synthesis and release of histamine but also as heteroreceptor, in which role the release of several other neurotransmitters is modulated. Due to a distinct expression pattern in the central nervous system (CNS) and the resulting involvement in several neuronal functions the human H3R is an attractive target for the treatment of CNS disorders. The objective of this work was the development of novel multi-acting histamine H3 receptor ligands. For this hybrid approach, the well established 4-(3-piperidinopropoxy)phenyl pharmacophore moiety has been linked to several other non-histamine pharmacophors, e.g. structural elements of known neuroleptics, antidepressants or other CNS active substances. The strategy for the coupling of the different pharmacophores was thereby mainly focused on the building of amine functionalities. All designed ligands were tested with regard to their in vitro human H3R binding affinity in an [125I]iodoproxyfan displacement assay and in general revealed high H3R binding affinities in the low nanomolar concentration range. The compounds display useful lead structures for the development of novel multiple-active H3R antagonists