Synthese und pharmakologische Charakterisierung neuer trizyklischer Liganden am Histamin-H1/H4-Rezeptor

Die Entdeckung eines vierten Histaminrezeptors (H4R) leitete die Neubewertung der Wirkungen des Histamins ein und mögliche synergistische Effekte zwischen H1- und H4-Rezeptorantagonisten wurden bei der Behandlung verschiedener Entzündungsprozesse diskutiert. Um diese Effekte besser zu verstehen, benötigt man Verbindungen, die beide Rezeptoren ansprechen. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene Verbindungsklassen am Histamin-H1- und H4-Rezeptor untersucht, bei denen die trizyklischen Verbindungen Doxepin, Carbazol und Alcaftadin als Vorbild für das Grundgerüst dienten. Für die Doxepin-abgeleiteten Oxepin-Derivate konnte der Substituenten-Einfluss am hH1R gezeigt werden. Für eines der racemisch vorliegenden Oxepin-Derivate wurde eine Racemattrennung durchgeführt, die Enantiomere wurden pharmakologisch charakterisiert. Bei der Substanzklasse der Alcaftadin-Derivate konnte gezeigt werden, dass der Austausch der Doppelbindung gegen eine Sauerstoff-enthaltende-Einfachbindung zu einer Affinitätssteigerung an beiden Rezeptoren im Vergleich zu Alcaftadin führte. Am hH1R wurden verschiedene Substituenten als für die Affinität förderlich ermittelt. Bei einer Verbindung mit einem Fluorophenyl-Substituenten konnte die höchste Affinitätssteigerung am hH4R erzielt werden. Daher wurde dieser Ligand im funktionellen DMR-Assay an beiden Rezeptoren untersucht. Der Ligand wurde als inverser Agonist am hH1R und als Agonist am hH4R identifiziert