Identification of genetic biomarkers for prostate cancer and colorectal cancer

Colorectal and prostate cancer are among the most prevalent malignant diseases and cause a tremendous socioeconomic burden. This thesis includes five interrelated studies in the field of molecular cancer epidemiology, all aiming to identify new genetic biomarker candidates for colorectal and prostate cancer. The unlimited proliferative potential of cancer cells is mostly mediated by reactivation of telomerase activity, a hallmark of cancer, and genetic variation in telomerase gene (TERT) is of crucial research interest. The influence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of TERT on colorectal cancer susceptibility was investigated in a case-control study of 3264 cancer cases, polyps and controls. In the same cohort, MNS16A, a polymorphic tandem repeat minisatellite of TERT, was examined. A new allele (VNTR-364) and a risk factor for colorectal cancer (VNTR-274) were discovered. MNS16A was also examined in 1165 prostate cancer cases and 674 benign prostate hyperplasia controls and a further novel variant allele (VNTR-212) was identified. Functional studies of MNS16A were performed in cell lines of colorectal, lung, and prostate cancer. The hypothesized relationship that shorter VNTRs were associated with higher promoter activity was confirmed and for the first time demonstrated in all six VNTRs. In a hypothesis-free approach, the first Austrian genome-wide association study of colorectal cancer and advanced adenomas investigated 580,000 SNPs in 6116 individuals. Both, single marker tests and a model selection approach were applied for interpretation of genome-wide SNP data. Several associations of new marker candidates with colorectal cancer and advanced adenoma risk were observed. All previously unreported marker candidates require evaluation in independent studies Das kolorektale Karzinom und das Prostatakarzinom zählen zu den häufigsten Krebserkrankungen und verursachen eine enorme sozioökonomische Belastung. Die vorliegende Dissertation umfasst fünf Studien aus dem Krebsforschungsgebiet „Molekulare Epidemiologie“ mit dem gemeinsamen Ziel, neue Biomarkerkandidaten für das kolorektale bzw. das Prostatakarzinom zu identifizieren. Das unbegrenzte Wachstumspotential von Krebszellen wird überwiegend durch Reaktivierung der Telomeraseaktivität erzielt. Genetische Variationen im Telomerasegen (TERT) sind von großem Interesse, da sie die Suszeptibilität für Krebserkrankungen beeinflussen können. Der Einfluss von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) des TERT Gens auf das kolorektale Karzinom-Risiko wurde in 3264 Karzinompatienten, Patienten mit Darmpolypen und Kontrollen untersucht. Zudem wurden die Genotypen eines weiteren TERT Polymorphismus, des Tandem-repeat Minisatelliten MNS16A bestimmt. Dabei wurden eine neue genetische Variante (VNTR-364) und ein Risikofaktor für das kolorektale Karzinom (VNTR-274) identifiziert. In einer weiteren Studie wurde MNS16A in 1165 Patienten mit Prostatakarzinom und 674 Patienten mit gutartiger Prostatahyperplasie untersucht und eine weitere neue Variante (VNTR-212) bestimmt. In einer weiteren Arbeit wurden funktionelle Analysen von MNS16A in Zelllinien des kolorektalen, Lungen- und Prostatakarzinoms durchgeführt. Die bisherige Annahme, dass kürzere VNTRs mit höherer Promoteraktivität assoziiert seien, konnte bestätigt und zum ersten Mal für alle bekannten VNTRs gezeigt werden. In der ersten österreichischen genomweiten Assoziationsstudie des kolorektalen Karzinoms wurden 580.000 SNPs von 6116 Personen mittels frequentistischer als auch Bayesianischer Auswerteverfahren analysiert wodurch Biomarkerkandidaten für das kolorektale Karzinom und für Hochrisikoadenome identifiziert wurden. Bereits bekannte Risikofaktoren konnten zum ersten Mal in einer österreichischen Population bestätigt werden.Das kolorektale Karzinom und das Prostatakarzinom zählen zu den häufigsten Krebserkrankungen und verursachen eine enorme sozioökonomische Belastung. Die vorliegende Dissertation umfasst fünf Studien aus dem Krebsforschungsgebiet "Molekulare Epidemiologie". Das gemeinsame Ziel aller Studien war die Identifizierung von neuen Biomarkerkandidaten für das kolorektale Karzinom beziehungsweise für das Prostatakarzinom. Das unbegrenzte Wachstumspotential von Krebszellen wird überwiegend durch Reaktivierung der Telomeraseaktivität erzielt. Die Erforschung von genetischen Variationen im Telomerasegen (TERT), oder seinen regulatorischen Elementen ist von großem Interesse, da sie die Suszeptibilität für Krebserkrankungen beeinflussen können. Der Einfluss von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) des TERT Gens auf das kolorektale Karzinom-Risiko wurde in einer Fall-Kontrollstudie untersucht, die 3264 Patienten mit kolorektalem Karzinom, Patienten mit Darmpolypen und Kontrollpersonen mit negativer Koloskopie umfasste. In derselben Kohorte wurden die Genotypen eines weiteren TERT Polymorphismus, des Tandem-repeat Minisatelliten MNS16A bestimmt. Dabei wurde eine neue genetische Variante (VNTR-364) entdeckt und ein weiteres Allel als Risikofaktor für das kolorektale Karzinom (VNTR-274) identifiziert. In einer weiteren Studie wurden MNS16A Genotypen von 1165 Patienten mit Prostatakarzinom und 674 Patienten mit gutartiger Prostatahyperplasie untersucht. Hierbei wurde eine weitere neue genetische Variante von MNS16A (VNTR-212) bestimmt. In einer weiteren Arbeit wurden funktionelle Analysen der unterschiedlichen genetischen Varianten von MNS16A in Zelllinien des kolorektalen, des Lungen- und des Prostatakarzinoms durchgeführt. Die bisherige Annahme, dass kürzere VNTRs mit einer höheren Promoteraktivität assoziiert seien, konnte bestätigt und zum ersten Mal für alle sechs bekannten VNTRs beschrieben werden. In der ersten österreichischen genomweiten Assoziationsstudie des kolorektalen Karzinoms wurden 580.000 SNPs von 6116 Personen analysiert. Durch die Verwendung von sowohl frequentistischen (Single marker tests) als auch Bayesianischen Verfahren (Modellselektion) für die statistische Auswertung konnten mehrere Biomarkerkandidaten für das kolorektale Karzinom und für Hochrisikoadenome identifiziert werden. Auch konnten bereits bekannte Risikofaktoren zum ersten Mal in einer österreichischen Population bestätigt werden. Alle bisher unbeschriebenen Markerkandidaten müssen in weiteren unabhängigen Studien evaluiert werden Colorectal and prostate cancer are among the most prevalent malignant diseases and cause a tremendous socioeconomic burden. This thesis includes five interrelated studies in the field of molecular cancer epidemiology, all aiming to identify new genetic biomarker candidates for colorectal and prostate cancer. The unlimited proliferative potential of cancer cells is mostly mediated by reactivation of telomerase activity, a hallmark of cancer, and genetic variation in telomerase gene (TERT) is of crucial research interest. The influence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of TERT on colorectal cancer susceptibility was investigated in a case-control study of 3264 cancer cases, polyps and controls. In the same cohort, MNS16A, a polymorphic tandem repeat minisatellite of TERT, was examined. A new allele (VNTR-364) and a risk factor for colorectal cancer (VNTR-274) were discovered. MNS16A was also examined in 1165 prostate cancer cases and 674 benign prostate hyperplasia controls and a further novel variant allele (VNTR-212) was identified. Functional studies of MNS16A were performed in cell lines of colorectal, lung, and prostate cancer. The hypothesized relationship that shorter VNTRs were associated with higher promoter activity was confirmed and for the first time demonstrated in all six VNTRs. In a hypothesis-free approach, the first Austrian genome-wide association study of colorectal cancer and advanced adenomas investigated 580,000 SNPs in 6116 individuals. Both, single marker tests and a model selection approach were applied for interpretation of genome-wide SNP data. Several associations of new marker candidates with colorectal cancer and advanced adenoma risk were observed. All previously unreported marker candidates require evaluation in independent studies.eingereicht von Dipl.-Ing. Philipp Stefan Hofer Bakk. techn.Zusammenfassung in deutscher SpracheUniversität für Bodenkultur Wien, Dissertation, 2016OeBB(VLID)193076