Novel role of STAT3 in hepatocellular carcinogenesis

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen, die zum Tode führen. Chronische Lebererkrankungen, die durch virale Hepatitis-Infektionen oder Steatohepatitis beziehungsweise durch permanente Alkoholintoxikationen verursacht werden, sind die häufigste Ursache für die Entwicklung eines HCC. Veränderungen in den verschiedenen Signalkaskaden, wie dem Ras- oder STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription)-Signalweg, führen zu einem heterogenen molekularen Muster in HCCs. Die Studie im Rahmen der Dissertation befasst sich mit der Rolle von STAT3 im HCC. Obwohl als Onkogen bekannt, zeigt STAT3 in Ras-transformierten Hepatom-Zelllinien pro- aber auch anti-onkogene Eigenschaften in Abhängigkeit von p19ARF. Sowohl der Verlust wie auch die exogene Expression von STAT3, welchem die Phosphorylierungsstelle am Tyr705 fehlt (U-STAT3), verursachten erhöhtes Tumorwachstum. Dies beweist eine tumor-suppressive Funktion von STAT3 in Ras-transformierten, p19ARF-defizienten Hepatozyten. Weiters zeigt die Deletion von STAT3 eine Aufhebung des von TGF-β (Transforming Growth Factor-β) bedingten anti-proliferativen Effekts in p19ARF-/--Hepatozyten, was die tumor-suppressive Eigenschaft von STAT3 unterstreicht. Wichtig in diesem Zusammenhang ist, dass der beobachtete Phänotyp in p19ARF-exprimierenden Hepatozyten zu einem onkogenen Effekt umgekehrt wird. Weitere Untersuchungen zeigten die Fähigkeit von U-STAT3 zur Translokation in den Zellkern und zur Aktivierung der Transkription. Zudem weist die Analyse von STAT3 und p14ARF (dem humanen Homolog zu p19ARF) in verschiedenen humanen Zelllinien auf deren synergistische Interaktion in humanen HCC Zellen hin. Zusammenfassend zeigen die Resultate dieser Studie, dass STAT3 sowohl eine tumor-fördernde als auch eine tumor-suppressive Funktion in Ras-transformierten Hepatozyten ausübt, die von p14ARF/p19ARF abhängig ist. Darüber hinaus hat U-STAT3 einen entscheidenden Einfluss auf die HCC-Entwicklung. Diese Ergebnisse legen eine detaillierte Untersuchung der genetischen Veränderungen im Vorfeld einer individualisierten anti-HCC Therapie nahe, da andernfalls gezielte STAT3 Behandlungen negative Auswirkungen mit sich bringen können.Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of cancer-related death. Chronic liver disease caused by viral hepatitis infection, steatohepatitis or intoxication by Aflatoxin or alcohol represents the main background for HCC development. Deregulation of various signaling cascades such as aberrations in Ras and STAT (signal transducer and activator of transcription) signaling generates heterogeneous molecular patterns of HCC. This study addressed the role of STAT3 in HCC. Albeit known as an oncogene in HCC, STAT3 showed both pro- and anti-oncogenic features in Ras-transformed murine hepatoma cells which are under the control of p19ARF. Knockout of STAT3 as well as exogenous expression of STAT3 lacking the phosphorylation site on Tyr705 (U-STAT3) caused enhanced tumor formation, demonstrating a tumor-suppressive function of STAT3 in Ras-transformed hepatocytes that are deficient for p19ARF. Furthermore, the knockout of STAT3 abrogated the anti-proliferative effect of transforming growth factor-β (TGF-β) in p19ARF-deficient murine hepatocytes, corroborating its tumor suppressive effects. Importantly, p19ARF expressing hepatocytes exhibited the reversed phenotype by displaying tumor promoting properties through the synergy of STAT3 and p19ARF. Further investigations showed the ability of U-STAT3 to translocate into the nucleus and to enhance transcriptional transactivation. Analysis of STAT3 and p14ARF (the human homologue of p19ARF) in several human hepatoma cell lines suggested their crosstalk also in human HCC. In summary, these data show tumor-promoting and novel tumor-suppressive functions of STAT3 in malignant hepatocytes which are modulated by Ras-signaling and the availability of p14ARF/p19ARF. Several lines of evidence further indicate that U-STAT3 is crucially involved in HCC development. These findings implicate a detailed examination of the genetic changes prior to individualized anti-HCC therapy, as treatment modalities targeting STAT3 might cause adverse effects