Inhibition of cyclin-dependent kinases in hepatocellular carcinoma

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört weltweit zu den häufigsten Krebs-Todesursachen mit ansteigender Inzidenz in den westlichen Ländern. Durch fehlende Screening Methoden werden die meisten Patienten mit fortgeschrittener oder inoperabler Erkrankung diagnostiziert. Auch die therapeutischen Behandlungen von HCC Patienten führen nur zu einer 5-Jahres Überlebensrate von 7%. Zusätzlich entwickeln die meisten Patienten Resistenzen gegen gängige Chemotherapeutika. Daher gibt es einen dringenden Bedarf nach neuen Therapieoptionen. In dieser Studie wurde das therapeutische Potential von zwei neuen Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) Inhibitoren, genannt BA-12 und BP-14, als Therapiemöglichkeit für Leberkrebs evaluiert. Die Untersuchungen zeigten starke zytotoxische Effekte von BA-12 und BP-14 auf HCC Zelllinien und eine effiziente Hemmung von CDK1, CDK2, CDK5, CDK7 und CDK9. Durch diese Inhibition kommt es zu einer verminderten Klonogenität durch Induktion eines Zellzyklusarrestes in S/G2 und G2/M Phasen und durch Induktion von Apoptose in den HCC Zelllinien. Im Gegensatz dazu zeigen primäre Hepatozyten keinen Zellzyklusarrest oder Apoptose. Nach einer Langzeitbehandlung von HCC Zelllinien mit den CDK-Inhibitoren konnte keine verminderte Chemosensitivität festgestellt werden. Weiters wurde beobachtet, dass die Behandlung von humanen xenotransplantierten HCC Zellen das Tumorwachstum mit BA-12 und BP-14 signifikant hemmen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass BA-12 und BP-14 das Tumorwachstum in Diethylnitrosamin-induzierten Hepatomen reduziert. Zusammenfassend zeigen diese Resultate eindeutig, dass BA-12 und BP14 starke anti-krebserzeugende Effekte bewirken und dabei keine Chemoresistenz auslösen. BA-12 und BP-14 könnte folglich den derzeitig verwendeten Chemotherapeutika überlegen sein und eine vielversprechende Alternative zu den vorhandenen Therapieoptionen darstellen.Hepatocellular carcinoma (HCC) is among the most frequent causes of cancer deaths worldwide with a rising incidence in western countries. Through the lack of appropriate screening strategies, most HCC patients are diagnosed with advanced or unresectable tumors. Even with treatment the 5 year survival rate for patients with HCC is only 7%. Most HCC patients develop a resistance against anti-cancer drugs while being treated with chemotherapeutics. Therefore there is an urgent need for novel treatment options. In this study, the therapeutic potential of two novel cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors, designated BA-12 and BP-14, was evaluated for the preclinical treatment of HCC. Our data revealed strong cytotoxicity of BA-12 and BP-14 on multiple human hepatoma cell lines and efficient inhibition of CDK1, CDK2, CDK5, CDK7 and CDK9. By antagonizing these CDKs in HCC cell lines, reduced clonogenicity by arresting cells in S/G2 and G2/M phase of the cell cycle and induced apoptosis was observed. In contrast, primary human hepatocytes failed to show cytotoxicity and apoptosis. No loss of chemosensitivity was observed in HCC cells after long-term exposure to inhibitors. In vivo, treatment of xenografted human HCC cells with BA-12 or BP-14 effectively repressed tumor formation. Moreover, BA-12 or BP-14 significantly diminished diethylnitrosamine-induced hepatoma development in mice. In conclusion, these data show that BA-12 and BP-14 exhibit strong anti-tumorigenic effects in the absence of chemoresistance, resulting in a superior efficacy compared to currently used chemotherapeutics in HCC