Dual action of meliacine, a Melia azedarach L. derived compound, as antiherpetic agent and cytokine inductor

Meliacina (MA), un limonoide presente en las hojas de la planta Melia azedarach L., es capaz de inhibir in vitro la replicación de un amplio espectro de virus y actuar también como un potencial inmunomodulador. En este trabajo de tesis se demuestra la efectividad de meliacina como antiviral contra el patógeno HSV-2, ya sea inhibiendo la replicación del virus en cultivos celulares o por su efecto terapéutico administrado en forma tópica en un modelo de infección genital en ratones. Se confirma, además, su actividad como inmunomodulador por su efecto sobre macrófagos peritoneales murinos cultivados in vitro. MA aumenta la producción de citoquinas, en especial el TNF-α, cuando es administrada sola o en combinación con distintos inductores y este aumento está relacionado con la activación del factor de transcripción NF-kB. Por otro lado, MA inhibe la replicación del virus HSV-2 en células Vero suministrada sola o en forma aditiva en combinación con IFN-α, IFN-γ o los dos juntos indicando que aumenta la acción de ambas citoquinas. Estos resultados en conjunto sugieren que MA puede ejercer distintos efectos dependiendo del tipo celular sobre el que actúa: como antiviral en células epiteliales y como modulador de la producción de citoquinas en los macrófagos. A estas acciones combinadas podría deberse el efecto terapéutico ejercido en el modelo in vivo.Meliacine (MA), a limonoid present in leaf extracts of Melia azedarach L., exhibits a broad range of virus inhibition in vitro and is able to act as a potential immunomodulator. In this work we demonstrate meliacine effectiveness as antiviral against HSV-2, inhibiting virus replication in cell cultures or due to the therapeutic effect exerted on murine genital infection. The immunomodulator activity of meliacine was confirmed, studding its action on peritoneal macrophages in vitro cultured. MA enhances cytokine production, especially TNF-α, when is administered alone or in combination with different inductors. This increase is associated with transcription factor NF-kB activation. On the other hand, MA inhibits HSV-2 replication and enhances IFN-α and IFN-γ inhibition on epithelial cells. In addition, MA increases, in an additive way, the synergistic inhibition produced by IFN combination. These results suggest that meliacine improves interferon action. These results together suggest that meliacine is able to exert different effects depending on the cellular type which is acting on: as antiviral on epithelial cells and a cytokine modulator on macrophages. The therapeutic effect exhibited on in vivo infection could be due to these combined actions.Fil:Petrera, Erina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina