Modulation des fonctions des lymphocytes T CD8 par l'Interleukine-4 et les cytokines de la famille γc

Immunological memory is characterized by a secondary response that is faster and stronger than the primary response. For CD8 T cells this results from an increase frequency of antigen specific cells that display an improved response as compared to naïve cells. Memory CD8 T cells also display a new pattern of surface molecules that is associated with modified homing or activation properties. γc cytokines are known to affect both CD8 T cells functions and survival. Indeed, IL-4, a γc cytokine involved in Th2 responses induced in response to parasitic infections or allergies has been shown to reduce both IFNγ secretion and cytotoxicity of CD8 T lymphocytes. In the lab, we have demonstrated that IL-4 down-regulates ccl5 mRNA stores by inhibiting ccl5 transcription via a STAT6-dependent pathway. However, effects of IL-4 on CD8 T cells’ biology remain largely unknown. To identify such effects, we realised a microarray study that allowed us to identify the signature of genes affected by IL-4 in memory CD8 T cells. Among this signature, we identified genes involved in several functions of CD8 T cells, such as proliferation, migration, and effector functions. We then confirmed both in vitro and in vivo that NKG2D, a member of the NK receptors family involved in the modulation of the activation threshold of memory CD8 T cells, is down-regulated by IL-4, inhibiting NKG2D-dependant costimulation of memory CD8 T cells. Finally, we found that γc cytokines such as IL-4 and IL-21 affect the effector capacities of in vitro activated CD8 T Cells, as well as the differentiation of activated cells into memory cells.Les Lymphocytes T CD8 (LT CD8) sont des cellules du système immunitaire capables de reconnaître et de détruire des cellules infectées ou tumorales. De plus, les LT CD8 mémoires générés suite à une première rencontre avec un agent pathogène confèrent à l’organisme une protection efficace contre une réinfection. Cela a pour origine une modification des capacités effectrices et migratoires des LT CD8 mémoires par rapport aux LT CD8 naïfs. Ces fonctions améliorées des LT CD8 mémoires peuvent être régulées : des travaux préalables réalisés au sein de l’équipe ont montré que l’Interleukine-4 (IL-4), une cytokine sécrétée lors des réponses allergiques ou contre des pathogènes extracellulaires, inhibe certaines propriétés des cellules mémoires comme la sécrétion rapide de CCL5. Les effets de l’IL-4 sur les fonctions des LT CD8 mémoires sont cependant mal caractérisés : l’objectif de cette thèse a été de les identifier plus précisément. En utilisant une approche par micro-array, nous avons identifié une signature de gènes régulés par l’IL-4 dans les LT CD8 mémoires et montré que cette cytokine modifie l’expression de gènes impliqués dans la prolifération, la migration, et les fonctions effectrices des LT CD8 mémoires. Nous avons montré que l’IL-4 inhibe l’expression du récepteur de costimulation NKG2D à la surface des LT CD8 mémoires in vivo, s’accompagnant d’une diminution du signal costimulateur délivré par l’engagement de NKG2D. Nous avons également montré que la présence de certaines cytokines γc telles que l’IL-4 ou l’IL-21 lors de l’activation cellulaire affecte fortement les fonctions des LT CD8 effecteurs générés ainsi que leur différenciation en cellules mémoires