Identification de nouveaux biomarqueurs permettant la caractérisation des lymphocytes T CD8 mémoires innés

The pool of memory CD8 T cells is composed of two major cell classes. On one hand, conventional memory CD8 T cells are generated consequently to the specific recognition of pathogen or tumor derived antigens. On the other hand, innate memory CD8 T cells are generated through several mechanisms involving strong yc cytokine stimulation in the absence of cognate antigen recognition. However, these cell classes harbor a very similar phenotype. As a consequence, innate memory CD8 T cell population remains poorly characterized. This PhD has two main objectives : 1 / Identify new biomarkers that enable the discrimination between memory CD8 T cell classes 2/ Characterize the population of innate memory CD8 T cells in physiological condition Our results show that among the pool of memory CD8 T cells, only the conventional ones express the chemokine CCL5 and the NK receptor NKG2D. These two biomarkers enable for the first time the discrimination of memory CD8 T cell classes in physiological settings, in both mouse and human. Thanks to these new tools, we show that innate memory CD8 T cells hold typical memory features, such as an increased reactivity compared to naïve cells and a genetic program similar to the one of conventional memory cells. Nevertheless, this cell population also retains some features typical of naïve cells. The diversified TCR repertoire of this cell population allows it to participate to primary immune responses against various intracellular pathogens. Moreover, like naïve cells, innate memory CD8 T cells fail to access peripheral tissues upon local inflammation, which correlate with an absence of expression of some integrins. Altogether, these results demonstrate that innate memory CD8 T cells, characterized by the absence of expression of CCL5 and NKG2D, represent a hybrid cell population, at the boundary between naïve cells and conventional memory cellsDeux grandes classes de cellules composent le pool de lymphocytes T (LT) CD8 mémoires. D'une part, les LT CD8 mémoires conventionnels sont générés via la reconnaissance spécifique d'antigènes dérivés de pathogènes ou de tumeurs. D'autre part, les LT CD8 mémoires innés sont générés via différents mécanismes impliquant de fortes stimulations par des cytokines γc indépendamment de la reconnaissance d'antigènes du non soi. Le phénotype extrêmement similaire de ces deux populations cellulaires ne permet pas de les distinguer in vivo. En conséquence, la population de LT CD8 mémoires innés est relativement peu caractérisée. Mon travail de thèse comportait donc deux objectifs majeurs : 1 / Identifier des marqueurs permettant de distinguer in vivo ces deux classes de LT CD8 mémoires. 2/ Caractériser la population de LT CD8 mémoires innés. Dans cette étude, nous démontrons qu'au sein du pool de LT CD8 mémoires, seules les cellules conventionnelles expriment la chimiokine CCL5 et le récepteur NKG2D. Ces deux biomarqueurs permettent ainsi pour la première fois de distinguer les LT CD8 mémoires innés et conventionnels in vivo, à la fois chez la souris et chez l'homme. Grâce à l'expression de NKG2D, nous démontrons que ces LT CD8 mémoires innés possèdent des caractéristiques typiques de cellules mémoires, notamment une réactivité augmentée ainsi qu'un programme génétique comparable à celui des LT CD8 mémoires conventionnels. Néanmoins, cette population cellulaire conserve certaines caractéristiques de cellules naïves. Ainsi, le répertoire TCR diversifié de cette population cellulaire permet à ces cellules de participer à des réponses immunitaires primaires contre différents pathogènes. Enfin, dans un contexte inflammatoire, les LT CD8 mémoires innés présentent un défaut d'accès au tissu pulmonaire comparé aux LT CD8 mémoires conventionnels. Ceci corrèle avec un déficit d'expression de certaines intégrines par les LT CD8 mémoires innés. L'ensemble de nos résultats démontre que les LT CD8 mémoires innés, caractérisés par l'absence d'expression de CCL5 et NKG2D, constituent une population cellulaire hybride, à la frontière entre cellules naïves et cellules mémoires conventionnelle