Ontogeny and function of adipose tissue macrophages

ABSTRACT Macrophages are immune cells that also participate in the development and homeostasis of most tissues. Macrophages can originate during embryonic development, first from the yolk sac and later from the fetal liver. Around birth, the bone marrow also starts producing macrophages that can populate the tissues. Tissue resident macrophages have specific functions, responding to cell interactions and local stimuli within the tissue. Most adult resident macrophages are embryonicderived as these cells are able to self-maintain throughout aging. Different fat deposits also known as fat pads, exist within the body and may have specific functions. The mammary gland (MG) fat pad is essential for the development of the whole gland, limiting the growth of the ductal network. In mice, epididymal white adipose tissue (eWAT) acts as a cushion for the internal organs, also providing them with energy. Brown adipose tissue (BAT) is a thermogenic organ essential for maintaining the body’s core temperature, especially during the perinatal stage. Adipose tissue resident macrophages have been implicated in the development of different pathologies, such as breast neoplasia and obesity. The study of adipose tissue resident macrophages in a developmental steady state may unravel new targets for treating or preventing these pathologies. This thesis aims to understand the ontogeny and roles of tissue resident macrophages in the development and function of MG, eWAT, and interscapular (i)BAT. The results show that adult MG resident macrophages are mainly from an embryonic origin, and are essential for the development of the ductal branches of the gland. In eWAT, the embryonic-derived macrophages maintained steady numbers throughout different dietary challenges, suggesting a function in tissue homeostasis for these macrophages. Alternately, iBAT embryonic-derived macrophages are readily replaced by bone marrow-derived macrophages during the first weeks of life. Nevertheless, these macrophages may have a key role in perinatal thermogenesis. Overall, embryonic-derived macrophages seem to have a role in the normal development of different adipose tissues, having specific functions and kinetics according to the fat pad they populate. KEYWORDS: Macrophages, mammary gland, white adipose tissue, brown adipose tissue, development, obesityTIIVISTELMÄ Makrofagit ovat elimistön puolustusjärjestelmän soluja, jotka osallistuvat myös kudosten kehitykseen ja ylläpitoon. Makrofagit voivat olla peräisin alkionkehityksen ajalta, ensin ruskuaispussista ja myöhemmin alkion maksasta.Vasta syntymän aikoihin luuydin alkaa tuottaa makrofageja kudoksiin. Kudoskohtaisten makrofagien tarkat tehtävät määräytyvät kulloinkin kudoksessa vallitsevien solujen välisten ja paikallisten signaalien mukaan. Suuri osa aikuisen kudoskohtaisista makrofageista on peräisin alkiokaudelta ja ne säilyvät kudoksissa yksilön ikääntyessä. Elimistön eri rasvakudoksilla on omat tehtävänsä. Rintarauhasten vaalea rasvakudos on välttämätön rintojen kehitykselle, koska se säätelee rintarauhasten kasvua. Hiiren sukupuolirauhasten valkoinen rasvakudos suojaa sisäelimiä ja tarjoaa niille energiaa. Ruskea rasvakudos tuottaa lämpöä ja ylläpitää ruumiinlämpöä etenkin vastasyntyneillä. Rasvakudoksen kudoskohtaiset makrofagit on yhdistetty erilaisten sairauksien, kuten rintasyövän ja liikalihavuuden syntyyn. Rasvakudosten kudoskohtaisten makrofagien tutkimus kehityksen aikana ja normaalitilassa voi paljastaa uusia lääkekehityskohteita näiden sairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli ymmärtää kudoskohtaisten makrofagien alkuperä ja tehtävät rintarauhasten ja sukupuolirauhasten valkoisen, ja lapaluiden välisen ruskean rasvakudoksen kehityksessä ja toiminnassa. Tulosten mukaan aikuisen rintarauhasten kudoskohtaiset makrofagit ovat pääasiassa alkioperäisiä ja oleellisia rintatiehyiden haarautumiselle rauhasten kehittyessä. Sukupuolirauhasten rasvakudoksessa alkioperäisten makrofagien määrä pysyy samana erilaisten ruokavalioiden aiheuttaman lihavuuden aikana, mikä viittaa kyseisen solupopulaation konservoituneeseen tehtävään kudoksen ylläpidossa. Lapaluiden välisessä ruskeassa rasvassa alkioperäiset makrofagit korvautuvat luuytimen makrofageilla jo ensimmäisten elinviikkojen aikana. Tästä huolimatta alkioperäisillä makrofageilla on mahdollisesti tärkeä tehtävä vastasyntyneen lämmöntuotannossa. Kaiken kaikkiaan alkioperäisillä makrofageilla näyttää olevan rooli eri rasvakudosten normaalissa kehityksessä, mutta näiden makrofagien tehtävät ja kinetiikka ovat yksilöllisiä jokaisessa tutkitussa rasvakudoksessa. AVAINSANAT: Makrofagit, rintarauhanen, valkoinen rasvakudos, ruskea rasvakudos, yksilönkehitys, liikalihavuu