Contributions to the quantitative analysis of dynamic PET studies using clustering approaches

Mención Internacional en el título de doctorDynamic positron emission tomography (PET) is a widespread medical imaging technique that allows the quantification of different physiological parameters within the body and yields more information that the one provided by a single, static image. Quantification of these studies involves obtaining the input function, that is, the amount of tracer present in arterial blood at any given point in time, and the tissue time-activity curve (TAC) for the tissue or organ under study. The subjacent biological processes are modelled as the tracer exchange rates between the arterial activity source and a compartmental model; this mathematical approach allows to quantify different biological aspects (metabolic rates, blood flow, specific receptor binding) in a non-invasive way. Typically, arterial and tissue TACs are extracted from the image data by drawing a ROI over the areas of interest, either over the PET image or over some anatomical imaging modality, such as CT, and in some cases acquire some blood samples to correct the input function for metabolites, partial volume effects or other different sources of distortion that may bias the final result. While this ROI delineation is done normally by an experienced operator, this process is very slow and, more importantly, subjective and non-replicable. Furthermore, ROI delineation over registered anatomical images may group together regions that look identical in the CT image but have different underlying kinetics. These reasons have motivated the development of automatic segmentation or TAC extraction algorithms, of which there are several examples in the medical imaging literature. Most of the proposed methods involve the use of unsupervised machine learning algorithms or the direct application of dimensionality reduction techniques, such as PCA or SVD. This thesis studies the feasibility of supervised algorithms to extract the activity curves of dynamic studies based solely on the knowledge acquired about the kinetics of similar ones. Our experiments on three swine studies showed that the segmentation was successful and the obtained TACs allowed the computation of the kinetic analysis and obtained smaller errors in the kinetic parameters obtained from the mathematical model than the manual segmentations. Said supervised algorithms are not common in the literature but we have shown that they can be a viable option for very specific subset of cases. One of the problems of the published automatic segmentation algorithms is the general lack of published source codes or even binary distributions. As has been studied in the literature, this presents a problem by itself, as it forces other researchers to re-implement said algorithms. This work presents the development of an open framework for dynamic imaging clustering that includes the most commonly used algorithms and that can be easily extended by third parties through the use of its public API. The code for said framework has been published with a free software license to allow it to be modified by external researchers and adapt it to their needs. It has been developed as an ImageJ plugin to take advantage to all the imaging analysis functionalities already presented in said platform. Using this framework, we also present an improvement of the classical leader-follower algorithm. This unsupervised algorithm groups image voxels with similar TACs according to a threshold set by the user and creates as many clusters as necessary to form homogeneous regions. Due to the nature of the partial volume distortions that need to be removed from the final TACs as much as possible, the proposed method implements a two-step leader-follower modification. In this case, the image voxels are clustered according to both a similarity metric and a distance metric; particularly, the cosine similarity and the Euclidean distance were chosen for our tests. This algorithm successfully segmented all of the evaluated 24 mice imaging studies, yielding quantitative parameters after the kinetic modelling that were not significantly different from those obtained via manual delineation and maintained the differences between the three tracers used in this experiment. --------------------------------------------------------La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen médica ampliamente utilizada que permite la cuantificación de diferentes parámetros fisiológicos dentro del cuerpo y arroja más información que la que puede obtenerse mediante una única imagen estática. La cuantificación de estos estudios necesita la obtención de la función de entrada, esto es, la cantidad de trazador presente en sangre arterial a lo largo del tiempo, y la curva de actividad (TAC) del tejido u órgano bajo estudio. Los procesos biológicos subyacentes se modelan como las velocidades de intercambio de trazador entre la fuente de actividad arterial y un modelo compartimental; esta aproximación matemática permite cuantificar diferentes aspectos biológicos (metabolismo, flujo sanguíneo, fijación a receptores específicos) de una forma no invasiva. Típicamente, la función de entrada y la TAC de los tejidos se extraen directamente de la imagen mediante el trazado de una región de interés (ROI), bien sobre la imagen PET directamente o sobre alguna modalidad de imagen que presente información anatómica, como el CT, y en algunos casos requiere la obtención de muestras de sangre para corregir en la función de entrada el efecto de metabolitos, efectos de volumen parcial u otras fuentes de distorsión que pueden sesgar el resultado final. Aunque este proceso de delineación lo realiza habitualmente un operador experimentado, este proceso es lento, subjetivo y no replicable. Además, la delineación de ROIs sobre imágenes anatómicas registradas puede agrupar regiones que aparecen idénticas en la imagen de CT pero tienen diferentes comportamientos cinéticos. Estas razones han motivado el desarrollo de algoritmos de segmentación automática o extracción de TAC, de los cuales hay múltiples ejemplos en la literatura de imagen médica. La mayoría de los métodos propuestos son implementaciones de algoritmos de unsupervised machine learning, o aprendizaje máquina no supervisado, o la aplicación directa de técnicas de reducción de dimensionalidad, como análisis de componentes principales (PCA) o descomposición en valores singulares (SVD). Esta tesis doctoral estudia la posibilidad de emplear algoritmos supervisados para extraer las curvas de actividad de estudios dinámicos basándose únicamente en el conocimiento adquirido en la cinética de estudios similares. La experimentación con tres estudios porcinos mostró que la obtención de las TACs fue exitosa, y estos datos permitieron el cálculo de los parámetros cinéticos, obteniendo errores en el ajuste matemático menores que los obtenidos mediante una segmentación manual. Este tipo de algoritmos supervisados no son comunes en la literature pero hemos demostrado que pueden ser una opción viable para un subconjunto de casos específico. Uno de los problemas de los algoritmos de segmentación automática publicados en la literatura es la carencia general de código fuente o incluso distribuciones binarias. Como ya se ha estudiado en la literature, esto presenta un problema, al forzar a investigadores de otras instituciones a reimplementar dichos algoritmos. Este trabajo presenta un marco de desarrollo para algoritmos de clustering aplicados a imagen médica dinámica que incluye los algoritmos más comúnmente utilizados y que puede ser extendido fácilmente mediante terceros a través del uso de su interfaz de programación (API) pública. El código para dicho marco de desarrollo ha sido publicado con una licencia libre para permitir su modificación por investigadores externos y su adaptación a sus necesidades. Se ha programado como un plugin de la plataforma de análisis de imagen ImageJ para aprovechar todas las ventajas y funcionalidades de análisis ya presentes en dicha plataforma. Empleando este marco de desarrollo, finalmente presentamos una mejora sobre un algoritmo clásico leader-follower. Este algoritmo no supervisado agrupa vóxeles de la imagen con TACs similares de acuerdo a un umbral establecido por el usuario, y crea tantos clusters, o grupos, necesaarios para formar regiones homogéneas. Debido a los efectos de volumen parcial, que deben ser eliminados de las TACs finales lo máximo posible, el método propuesto implementa una modificación del leader-follower en dos pasos. En este caso, los vóxeles de la imagen se agrupan de acuerdo a una métrica de similitud (coseno) y una métrica de distancia (Euclídea). El algoritmo segmentó con éxito 24 imágenes dinámicas de ratón, ofreciendo parámetros cuantitativos tras el modelado cinético que no fueron diferentes de forma significativa de los obtenidos a través de la delineación manual y manteniendo las diferencias observadas entre los tres trazadores empleados en este experimento.Programa Oficial de Doctorado en Multimedia y ComunicacionesPresidente: María Jesús Ledesma Carbayo; Secretario: Jorge Ripoll Lorenzo; Vocal: Stephen L. Bacharac