The influence of immunoproteasomes and Toll-like receptors on repertoire and activation of T-cells

Der erste Teil dieser Arbeit befasst sich mit dem Einfluss von Immunoproteasomen auf das T-Zell-Rezeptor-Repertoire. Die präsentierten Daten sind ein starkes Indiz dafür, dass Immunoproteasomen in der Tat in der Lage sind, die (positive) Selektion von naiven CD8+ T-Zellen und damit das Repertoire von naiven T-Zellen zu beeinflussen, das an antigen-spezifischen Immunantworten beteiligt ist. Proteasomen spielen mit ihrer fein-modulierbaren proteolytischen Aktivität also nicht nur/ erst eine Rolle bei der Prozessierung von MHC Klasse I Liganden für die CD8+ T-Zell-Erkennung während der Einleitung einer Immunantwort sondern sind über die Generierung von Selbstpeptiden bereits an der Selektion der naiven (CD8+) T-Zellen im Thymus beteiligt. Der zweite Teil der Arbeit untersucht den synergistischen Einfluss der gleichzeitigen Ligation von zwei verschiedenen Toll-Like Rezeptoren auf die Induktion einer T-Zell-Antwort und dabei vor allem den Einfluss, den doppelt stimulierte Dendritische Zellen auf die Funktion von regulatorischen T-Zellen haben. Die hier präsentierten Ergebnisse sind besonders im Hinblick auf DC-basierte Vakzine interessant, da sie einmal mehr die Verbindung von angeborener und adaptiver Immunität beleuchten und gleichzeitig neue Mechanismen und Möglichkeiten aufzeigen, DCs für eine überlegene Induktion von T-Zell-Antworten zu modulieren.Subtle differences in the cleavage specificities of constitutive proteasomes and immunoproteasomes can significantly affect the generation of MHC class I ligands and therefore the activation of CD8-positive T cells. The data presented in the first part of this thesis provide strong evidence that the proteasomal specificity already shapes the repertoire of T cells eventually participating in antigen-specific immune responses at the level of self peptide generation for positive selection in the thymus. Toll-like receptors (TLRs) interact with pathogen-derived products and their signals induce the coordinated activation of innate and adaptive immune mechanisms. Dendritic cells (DCs) play a central role in these events. As presented in this second part, immunization with peptide-loaded BMDCs stimulated by certain TLR ligand combinations results in a marked increase of CTL effector functions in wild-type mice in vivo. Furthermore, in the presence of combined TLR ligand-stimulated DCs, CD4+ and CD8+ T cells are insensitive toward the inhibitory effects of regulatory T cells. Collectively, these data provide evidence that unlocking the full potential of DCs by advanced activation protocols will boost their immunogenic potential and improve DC-based vaccination strategies